界面新聞?dòng)浾?| 陳楊
界面新聞編輯 | 謝欣
重磅交易的數(shù)量從每月一起到一日兩起，這一變化在ADC（抗體偶聯(lián)藥物）領(lǐng)域大約只用了一年的時(shí)間。
10月20日，跨國藥企默沙東、GSK（葛蘭素史克）分別從日本藥企第一三共、國內(nèi)藥企翰森制藥購得ADC產(chǎn)品。當(dāng)日，默沙東的“舊愛”科倫博泰停牌。周末一過，后者的母公司科倫藥業(yè)公告，其兩款臨床前ADC遭默沙東退貨。
再往前看，ADC領(lǐng)域的賣方名單越來越長，既有科倫、石藥這樣的傳統(tǒng)大藥企，也有映恩生物、宜聯(lián)生物、禮新醫(yī)藥、百力司康等專注于該領(lǐng)域的年輕biotech（生物科技公司）。買方則包括默沙東、阿斯利康、輝瑞等老牌MNC（跨國公司），BioNtech（百歐恩泰）、百濟(jì)神州等國際新貴，以及華東醫(yī)藥、齊魯制藥、浙江醫(yī)藥等正在創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的國內(nèi)老玩家。
可以發(fā)現(xiàn)，除了交易日漸頻繁，這一領(lǐng)域中，中國藥企的身影越來越多，被“挑中”的產(chǎn)品也逐漸從HER2等已被充分驗(yàn)證過的經(jīng)典靶點(diǎn)，轉(zhuǎn)向新靶點(diǎn)潛在的First-in-class（同類首個(gè)）、Best-in-class（同類最優(yōu)）。
在這場ADC掀起的巨浪中，可以窺見新藥領(lǐng)域的一瞬。牌桌上的MNC和一眾國內(nèi)biotech，以及身后的CDMO公司（醫(yī)藥研發(fā)生產(chǎn)外包組織）有著不同的處境和考量。
MNC補(bǔ)貨，biotech出海
經(jīng)過一輪剝離整合，創(chuàng)新成為MNC的共識(shí)。而隨著專利懸崖逐漸逼近，各家都在眾多新興療法中尋找下一個(gè)重磅炸彈。將所有人的視線帶入ADC領(lǐng)域的是阿斯利康引進(jìn)自第一三共的Enhertu（德曲妥珠單抗，中文商品名：優(yōu)赫得）。
這款靶向HER2的ADC分別于2019年和今年2月在美國、中國獲批。其在頭對頭III期試驗(yàn)中擊敗羅氏的前輩產(chǎn)品Kadcyla（恩美曲妥珠單抗，中文商品名：赫賽萊），一舉改變了HER2陽性乳腺癌的競爭格局。隨后，該藥的適應(yīng)證還拓展至胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌等大癌種。
實(shí)際上，Enhertu已經(jīng)是第三代，而非首款A(yù)DC產(chǎn)品。早在20多年前，輝瑞的第一代ADC Mylotarg就在美獲批。不過，由于當(dāng)時(shí)連接子（linker）不穩(wěn)定導(dǎo)致非靶向毒性，該產(chǎn)品在2010年退市。此后，除了羅氏、Seagen等藥企外，各家都進(jìn)展寥寥，或離開該賽道。
因此，當(dāng)新一代ADC再度亮相時(shí)，MNC的首選并非自研追上，而是在全球范圍內(nèi)搜索優(yōu)質(zhì)標(biāo)的，補(bǔ)上這一領(lǐng)域的布局。
而對于國內(nèi)biotech來說，ADC更像是一份自己擅長的考卷。
在此前一段時(shí)間，fast-follow（快速跟隨）是不少國內(nèi)創(chuàng)新藥企的研發(fā)策略。這種在國外藥企身后一擁而上、亦步亦趨的方式讓國內(nèi)新藥研發(fā)領(lǐng)域看似熱鬧，但實(shí)則競爭力有限。
典型的例子是，新冠疫情期間，新療法mRNA火熱，國內(nèi)不少公司也收獲大額融資，頻頻更新進(jìn)展，但囿于基礎(chǔ)研究、工藝積累，最終的結(jié)局遠(yuǎn)低于市場預(yù)期。反而是在這一領(lǐng)域深耕已久的BioNTech、Moderna（美德納）借新冠疫苗一舉成名，股價(jià)和業(yè)績齊飛。
相較之下，ADC領(lǐng)域“更適合”中國biotech的原因在于，不少業(yè)內(nèi)人士表示，當(dāng)下ADC并非“從0到1”的創(chuàng)新，而是“從1到99”的優(yōu)化、改進(jìn)。
ADC藥物由抗體、連接子、毒素三部分組成，研發(fā)關(guān)鍵之一是將連接子與抗體進(jìn)行偶聯(lián)。當(dāng)下，第三代ADC藥物的技術(shù)突破在于從隨機(jī)偶聯(lián)發(fā)展成定點(diǎn)偶聯(lián)，提高了藥物的抗體偶聯(lián)比（DAR）均一性，從而降低了非治療性毒副作用，拓寬了藥物治療窗口。
未來，該領(lǐng)域的發(fā)展方向在于篩選新的毒素，及配套連接子、偶聯(lián)方式。東曜藥業(yè)是國內(nèi)較早研發(fā)ADC藥物的玩家。公司CEO兼執(zhí)行董事劉軍向界面新聞表示，ADC與抗體藥物不同的是整體的工藝投入變化，其要求遠(yuǎn)高于抗體，需要大量高端人才和更多經(jīng)驗(yàn)積累，這是國內(nèi)比較擅長的方面，也是目前國內(nèi)ADC研發(fā)火熱，且取得了一定成效，被MNC認(rèn)可的原因。
除了掘金的藥企，身為賣水人的CDMO自然也不會(huì)缺席。
由于ADC研發(fā)生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生物偶聯(lián)藥物開發(fā)的外包率約為70%，遠(yuǎn)高于其他生物制劑34%的外包率。2021年6月，榮昌生物的原研ADC愛地希（維迪西妥單抗）在國內(nèi)獲批，成為首款國產(chǎn)ADC。同年，多家公司就在該領(lǐng)域的CDMO業(yè)務(wù)上有所動(dòng)作。
其中，藥明合聯(lián)成立于當(dāng)年5月。其“含著金鑰匙出身”，兩大股東分別是生物藥CDMO龍頭藥明生物，及藥明康德全資子公司小分子CDMO合全藥業(yè)。這也使它成為業(yè)內(nèi)唯一同時(shí)握有小分子毒素、連接子和抗體生物藥的公司。
同時(shí)，前述東曜藥業(yè)正式轉(zhuǎn)型，成為完全的ADC CDMO服務(wù)商。其自身提供單抗生產(chǎn)與ADC藥物CMC（化學(xué)成分、生產(chǎn)與控制）工藝開發(fā)、偶聯(lián)、制劑灌裝等服務(wù)，小分子毒素和連接子由合作伙伴皓元醫(yī)藥等公司提供。由biotech孵化而來的還有榮昌生物的邁百瑞、信達(dá)生物的夏爾巴生物等。
另一類玩家則是其他尋求突破的老牌CDMO，如小分子CDMO公司博騰股份、凱萊英等。
當(dāng)下，建廠擴(kuò)產(chǎn)以接住未來的訂單成為各家的主要任務(wù)之一。其中，藥明合聯(lián)和邁百瑞分別于今年7月遞交港股招股書、今年6月在創(chuàng)業(yè)板過會(huì)，融資擴(kuò)產(chǎn)。今年9月，藥明合聯(lián)位于無錫的新商業(yè)化廠房啟動(dòng)GMP（良好生產(chǎn)規(guī)范）生產(chǎn)，將實(shí)現(xiàn)產(chǎn)能翻番。
一個(gè)月后，東曜藥業(yè)的全球研發(fā)服務(wù)中心正式落成并投入運(yùn)營。據(jù)劉軍介紹，全球研發(fā)服務(wù)中心投入使用將大大提升公司的工藝開發(fā)能力，例如細(xì)胞株構(gòu)建。同時(shí)，將工藝開發(fā)集中到全球研發(fā)服務(wù)中心也將釋放廠區(qū)內(nèi)GMP商業(yè)化生產(chǎn)的一些潛在產(chǎn)能。目前，東曜藥業(yè)具備抗體原液年產(chǎn)能30萬升，制劑年產(chǎn)能2000萬支；ADC原液年產(chǎn)能600公斤，制劑年產(chǎn)能超過500萬支。
百邁瑞則在招股書中表示，目前擁有2.7萬L細(xì)胞培養(yǎng)體積的生物反應(yīng)器，以及滿足商業(yè)化需求的ADC偶聯(lián)反應(yīng)釜。
更看重“差異化”研發(fā)
不過，在當(dāng)下烈火烹油的ADC領(lǐng)域，上述三種角色的考量略有差別。
一方面，從MNC和biotech買賣雙方的角度而言，產(chǎn)品的差異化和與雙方管線的匹配程度成為考量的重點(diǎn)。前者決定了產(chǎn)品的市場競爭力，后者對MNC來說是能在多大程度上維持本身的優(yōu)勢領(lǐng)域，對biotech來說則在一定程度上意味著大廠將對授權(quán)產(chǎn)品花費(fèi)多大的心力。
這從默沙東重金加碼ADC就可見一斑。其重磅產(chǎn)品K藥的一些關(guān)鍵專利將在2028年到期。而ADC本質(zhì)上來說是一種更精準(zhǔn)的化藥，因此未來其與PD-1聯(lián)用將在一些適應(yīng)證上取代當(dāng)下的PD-1與化療聯(lián)用。這也讓ADC也成為默沙東維持K藥王者地位的關(guān)鍵。
今年4月，美國食藥監(jiān)局（FDA）批準(zhǔn)了K藥聯(lián)合ADC產(chǎn)品Padcev用于一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，成為首個(gè)獲批的“PD-1+ADC”的聯(lián)合療法。值得一提的是，Padcev是一款Seagen研發(fā)的Nectin-4 ADC。默沙東曾有意收購Seagen而后失敗，今年3月，后者落入輝瑞囊中。
首款出海的國產(chǎn)ADC愛地?；蛞不陬愃频脑?，其采用的是MMAE毒素。買方Seagen也一直在這一毒素上著力頗多，認(rèn)為該毒素與PD-1聯(lián)用效果比拓?fù)洚悩?gòu)酶毒素平臺(tái)效果更明顯。
此外，作為一種藥物類型，ADC技術(shù)可以開發(fā)的靶點(diǎn)頗多。biotech的產(chǎn)品本身還需要在各自的靶點(diǎn)上做得“又快又好”，才可能從MNC身上借力，進(jìn)入國際市場，否則甚至面臨被拋棄的命運(yùn)。界面新聞從知情人士處獲悉，默沙東此次終止的科倫博泰兩項(xiàng)臨床前ADC，與默沙東后買進(jìn)的第一三共產(chǎn)品靶點(diǎn)存在重合。
而從今年下半年的數(shù)起交易來看，映恩生物、宜聯(lián)生物、第一三共、翰森制藥被挑中的管線均布局在B7H4、HER3、B7H3、CDH6等新靶點(diǎn)上，熱門靶點(diǎn)HER2、TROP2、CLDN18.2已難在交易中出現(xiàn)。
丁香園insight數(shù)據(jù)庫顯示，第一三共在HER3、CDH6靶點(diǎn)，翰森制藥在B7H4靶點(diǎn)上分別是進(jìn)度最快的公司。宜聯(lián)生物雖然在HER3靶點(diǎn)上稍稍落后，但其TMALIN技術(shù)平臺(tái)也頗受業(yè)內(nèi)關(guān)注。
另一方面，對于“通吃”的CDMO來說，更重要的事情是淘金者能在這座富礦上停留多久？
畢竟，上一座富礦CGT（細(xì)胞基因治療）也引來了不少公司布局。早在2017年，藥明康德成立全資子公司藥明生基，率先布局CGT業(yè)務(wù)。博騰股份、金斯瑞生物、康龍化成等國內(nèi)CXO龍頭隨后紛紛跟進(jìn)。但截至目前，這一業(yè)務(wù)的前景并不明朗。今年3月，藥明生基更是關(guān)閉了位于上海臨港的生產(chǎn)基地。
在ADC熱潮的可持續(xù)性上，劉軍認(rèn)為，從技術(shù)的成熟度上說，相比于CGT，ADC領(lǐng)域距離第一個(gè)產(chǎn)品獲批又發(fā)展了20多年。2018年之后，每年都有2-3個(gè)產(chǎn)品獲批，可見該類藥物的技術(shù)水平已經(jīng)比前期好很多，業(yè)界公認(rèn)其已經(jīng)進(jìn)入了一個(gè)比較穩(wěn)定的上升期。從藥物類型上看，小分子毒素鏈接的除了抗體，還可以是多肽偶聯(lián)物、寡核苷酸偶聯(lián)物等各種類型的生物偶聯(lián)物，這也意味著廣闊的開發(fā)空間。
此外，也有業(yè)內(nèi)人士告訴界面新聞，ADC產(chǎn)品不會(huì)像CGT一樣買到百萬的天價(jià)，相比之下，產(chǎn)品商業(yè)化上會(huì)容易一些，同時(shí)前者也不需要克服細(xì)胞療法“一人一藥”個(gè)體化的問題。
當(dāng)下，在訂單方面，藥明合聯(lián)招股書披露，公司已完成兩個(gè)整體項(xiàng)目的程序驗(yàn)證，并幫助準(zhǔn)備提交BLA（生物制品執(zhí)照申請）。東曜藥業(yè)則在今年中報(bào)中表示，截至今年6月末，其CDMO業(yè)務(wù)在手?jǐn)?shù)量45個(gè)，同比增長96%，其中28個(gè)為ADC，并獲得3個(gè)pre-BLA ADC項(xiàng)目。這意味著藥物獲批后，前述公司或?qū)⒂许?xiàng)目進(jìn)入大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)階段。