界面新聞?dòng)浾?| 黃華

界面新聞編輯 | 謝欣

7月19日，國(guó)內(nèi)mRNA疫苗三劍客之一的斯微生物天慈工廠暫停試運(yùn)行，原因系“近期無(wú)新冠疫苗生產(chǎn)需求”。同一時(shí)間段，該公司注冊(cè)腫瘤新抗原mRNA疫苗治療晚期惡性腫瘤的IIT臨床研究的消息隨即傳出。

“新冠去，腫瘤來(lái)”，這家國(guó)內(nèi)mRNA領(lǐng)域的代表公司似乎已經(jīng)越過(guò)了一個(gè)時(shí)代。而這一切，距離它2021年1月獲得新冠mRNA疫苗臨床批件才過(guò)去兩年半。當(dāng)時(shí)，斯微生物的新冠mRNA疫苗是國(guó)內(nèi)第二款進(jìn)入臨床階段的國(guó)產(chǎn)新冠mRNA疫苗。首家則是艾博生物。

在新冠疫情出現(xiàn)后，mRNA疫苗成為一個(gè)熱詞。在這一領(lǐng)域，艾博生物、斯微生物和麗凡達(dá)生物曾被稱(chēng)為是國(guó)產(chǎn)mRNA疫苗三劍客。不過(guò)，無(wú)論是這三家領(lǐng)頭企業(yè)，還是其后許多的國(guó)產(chǎn)mRNA企業(yè)，至今都沒(méi)有在國(guó)內(nèi)實(shí)現(xiàn)任何一款mRNA產(chǎn)品的獲批，曾經(jīng)一個(gè)個(gè)備受期待的研發(fā)管線最終也是逐步銷(xiāo)聲匿跡。

時(shí)至今日，這些企業(yè)都沒(méi)有獲批產(chǎn)品，在研產(chǎn)品中似乎也沒(méi)能激起太大水花。除了當(dāng)前斯微生物承認(rèn)工廠暫停試運(yùn)營(yíng)之外，行業(yè)也已經(jīng)很久沒(méi)有傳出更多消息。

而就在本月，全球mRNA巨頭Moderna（美德納）也官宣了在中國(guó)的大手筆投資計(jì)劃，而在海外巨頭入局后，曾經(jīng)被廣泛期待、備受資本追捧的國(guó)產(chǎn)mRNA企業(yè)現(xiàn)在又活的怎么樣？

“消失”的頭號(hào)明星

在“三劍客”中，艾博生物曾是最被看好的那個(gè)。

艾博生物的創(chuàng)始人是英博。他回國(guó)前曾擔(dān)任美國(guó)Dicerna制藥公司高級(jí)科學(xué)家、美德納團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人，并曾是生物技術(shù)公司Trucode Gene Repair的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)成員并任制劑及產(chǎn)品研發(fā)總監(jiān)，產(chǎn)品覆蓋領(lǐng)域包括腫瘤、疫苗、罕見(jiàn)病等。

在2020年初的新冠疫情早期，艾博生物還只是個(gè)幾個(gè)人的小公司，隨后，其迅速成為了資本寵兒。

2020年11月，艾博生物完成1.5億人民幣的A輪融資；2021年4月，完成6億人民幣的B輪融資；2021年8月，完成7億美元的C輪融資；2021年11月，完成3億美元的C+輪融資。無(wú)論是融資速度還是融資規(guī)模，前兩年的艾博生物都可謂是賺足了眼球。

其中，艾博生物在2021年8月的7億美元融資還刷新了中國(guó)藥企IPO前的單筆融資記錄，也是艾博生物的“高光時(shí)刻”，其“資本跟風(fēng)的巔峰之作”這一頭銜也由此得名。給艾博生物投錢(qián)的C輪融資領(lǐng)投方幾乎囊括了國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥投資的一線陣容，包括淡馬錫（Temasek）、景順發(fā)展市場(chǎng)基金（Invesco Developing MarketsFund）、正心谷資本、高瓴創(chuàng)投、云鋒基金、禮來(lái)亞洲基金（LAV）、博裕投資等悉數(shù)在列。

目前，艾博生物已經(jīng)有超過(guò)500名員工，對(duì)于一家尚未實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品商業(yè)化的生物科技公司而言，人數(shù)屬實(shí)是不少。

在當(dāng)時(shí)，新冠mRNA疫苗ARCoV是眾多資本愿意搶著給艾博生物投資的核心因素，該產(chǎn)品全名為“新型冠狀病毒mRNA疫苗ARCoV”（簡(jiǎn)稱(chēng)“ARCoV疫苗”），由艾博生物與中國(guó)人民解放軍軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院、沃森生物共同開(kāi)發(fā)。這款疫苗曾是中國(guó)首個(gè)獲批臨床試驗(yàn)的新冠mRNA疫苗，時(shí)間是2020年6月、也是最被看好的一款國(guó)產(chǎn)新冠mRNA疫苗。

借助這款產(chǎn)品，艾博生物的合作方——A股上市公司沃森生物的股價(jià)曾一度在兩個(gè)月時(shí)間內(nèi)從40元/股沖至90元/股。

不過(guò)，在開(kāi)展臨床三期之后，ARCoV疫苗唯一能拿得出手的消息便是，它在2022年10月獲得了印尼的緊急用途許可（EUA），但在國(guó)內(nèi)公開(kāi)的信息渠道上差不多是音訊全無(wú)。在其國(guó)內(nèi)商業(yè)化合作方沃森生物的投資者平臺(tái)上，至今仍可以經(jīng)常看到來(lái)自二級(jí)市場(chǎng)投資者關(guān)于這款疫苗進(jìn)展的憤怒詰問(wèn)。

ARCoV疫苗銷(xiāo)聲匿跡的原因其實(shí)也有跡可循。2022年1月，《柳葉刀-微生物》曾發(fā)布艾博生物新冠mRNA疫苗1期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。1期臨床是一款產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)中的最初階段。它是基于動(dòng)物藥理毒理試驗(yàn)基本成功的基礎(chǔ)，首次應(yīng)用在人體上，通常用來(lái)初步評(píng)價(jià)新藥的人體耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，也可以看作是給相關(guān)產(chǎn)品的成色問(wèn)題“打個(gè)底”。

而就在這篇文章發(fā)布后，ARCoV疫苗便開(kāi)始遭受質(zhì)疑。原因是，前述文章的試驗(yàn)結(jié)果顯示，安全性方面，接種后56天內(nèi)，艾博生物新冠mRNA疫苗無(wú)嚴(yán)重不良事件報(bào)告，但出現(xiàn)了一系列輕度或中度的不良事件。其中，發(fā)燒是最常見(jiàn)的系統(tǒng)性不良反應(yīng)，在所有組都出現(xiàn)了。

其實(shí)，該研究也同時(shí)指出，在所有組中，受試者若是出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)，絕大部分人的這一癥狀會(huì)在接種疫苗后的頭2天內(nèi)自動(dòng)消失。并且，所有預(yù)期的不良反應(yīng)發(fā)生率在第一次或第二次接種ARCoV疫苗后均是相似的。

不過(guò)，“新冠mRNA疫苗的發(fā)熱多”顯然在當(dāng)時(shí)嚇壞了諸多投資人。隨后，不僅僅是ARCoV疫苗，新冠mRNA疫苗的發(fā)熱反應(yīng)和安全性問(wèn)題都被推上風(fēng)口浪尖。

2022年1月27日的一場(chǎng)由中銀證券組織的電話會(huì)上，艾博生物創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官英博曾回應(yīng)，ARCoV疫苗發(fā)燒率較高系因未向患者提供退燒藥所致。而一起參會(huì)的沃森生物副董事長(zhǎng)黃鎮(zhèn)的說(shuō)法也類(lèi)似，他表示，該試驗(yàn)1期臨床是在條件最?lèi)毫拥那闆r下得到的結(jié)果，本意想最大程度的分析ARCoV疫苗，所以設(shè)置了最苛刻的條件，以此可以最大限度找到人體接種后的一些耦合反應(yīng)和不良反應(yīng)。

不過(guò)，這一說(shuō)辭似乎也沒(méi)有被接受。會(huì)議過(guò)后，1月28日，沃森生物的股價(jià)直接跌到了當(dāng)月的最低點(diǎn)。并且，在短短4個(gè)交易日的上漲后，該公司股價(jià)持續(xù)下跌直到當(dāng)年3月上旬。

隨后在2022年5月底，醫(yī)學(xué)預(yù)印本網(wǎng)站medRxiv還曾發(fā)布了ARCoV疫苗作為加強(qiáng)針使用的研究數(shù)據(jù)，這是當(dāng)時(shí)公布的首個(gè)國(guó)產(chǎn)新冠mRNA疫苗作為加強(qiáng)針使用的研究數(shù)據(jù)。但研究表示，前述新冠mRNA疫苗當(dāng)時(shí)正在國(guó)內(nèi)外進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)，本次加強(qiáng)針的臨床研究為3期臨床試驗(yàn)的一個(gè)組成部分，完整的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果未公布。

此后，除了在同年9月底宣布印尼的緊急用途許可后，ARCoV疫苗和艾博生物一樣，都仿佛從新冠疫苗的戰(zhàn)場(chǎng)上消失了。

而最新的信息顯示，艾博生物或已把重心轉(zhuǎn)向了腫瘤領(lǐng)域。

據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局，今年6月下旬，艾博生物的ABO2011注射液（CXSL2300211）的臨床試驗(yàn)獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為系統(tǒng)化標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的晚期實(shí)體瘤。這也應(yīng)該是艾博生物第二款進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的產(chǎn)品。

停產(chǎn)、或是賣(mài)身

艾博生物不是這段歷史中唯一曾經(jīng)揚(yáng)名立萬(wàn)的公司。它還有很多同行。除了艾博生物、斯微生物、麗凡達(dá)生物，行業(yè)內(nèi)還有美諾恒康、嘉晨西海、星亢原、藍(lán)鵲生物、瑞吉生物、海昶生物等等。

其中，剛剛宣布停產(chǎn)的斯微生物和艾博生物的命運(yùn)存在相似之處。這兩家公司都是在自己的mRNA新冠疫苗獲批臨床試驗(yàn)之后便受到全市場(chǎng)追捧。而結(jié)果也是一樣的，都只在東南亞一國(guó)獲得了緊急使用授權(quán)（EUA），國(guó)內(nèi)則是再無(wú)下文。

斯微生物在2016年成立于上海，全稱(chēng)為“斯微（上海）生物科技股份有限公司”，創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官是李航文。2021年1月，斯微生物的新冠mRNA疫苗獲得臨床試驗(yàn)批件，成為了國(guó)內(nèi)第二款進(jìn)入臨床階段的國(guó)產(chǎn)新冠mRNA疫苗。2022年12月，斯微生物旗下SW-BIC-213在老撾獲得緊急使用授權(quán)（EUA）。

李航文也是科學(xué)家出身。他是德州大學(xué)MD Anderson癌癥中心腫瘤生物學(xué)博士，擁有近20年的生物治療和免疫治療的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，還曾在國(guó)家疾病控制中心開(kāi)展科學(xué)研究與技術(shù)開(kāi)發(fā)工作，研究領(lǐng)域包括腫瘤免疫治療、RNA創(chuàng)新疫苗及腫瘤干細(xì)胞治療等。

2020年1月，斯微生物與中國(guó)疾病預(yù)防控制中心、同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院合作，緊急啟動(dòng)新冠mRNA疫苗研發(fā)項(xiàng)目。該公司也是國(guó)內(nèi)最早向外披露有新冠mRNA疫苗的公司之一。

在最開(kāi)始，斯微生物的合作方是另一家A股上市公司西藏藥業(yè)。而與沃森生物不同的是，西藏藥業(yè)不主營(yíng)疫苗，因此，這筆合作也被理所應(yīng)當(dāng)?shù)目醋隽耸俏鞑厮帢I(yè)的“蹭熱點(diǎn)”行為。

2020年6月，西藏藥業(yè)表示，根據(jù)新冠疫苗、結(jié)合疫苗及流感疫苗的研發(fā)進(jìn)展，將分階段向斯微生物投資3.51億元，獲得上述疫苗的全球獨(dú)家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)、使用及商業(yè)化授權(quán)。這一公告披露后，斯微生物的知名度進(jìn)一度提升。

在艾博生物、斯微生物之后獲得新冠mRNA疫苗批件的是麗凡達(dá)生物，時(shí)間為2021年3月。該公司是國(guó)內(nèi)第三家獲得新冠mRNA疫苗臨床批件的公司。

麗凡達(dá)生物全稱(chēng)為“珠海麗凡達(dá)生物技術(shù)有限公司”，原來(lái)是知名醫(yī)藥上市公司麗珠集團(tuán)的參股公司。2021年5月底，艾美疫苗宣布完成收購(gòu)麗凡達(dá)生物50.1546%股權(quán)。據(jù)麗珠集團(tuán)2021年半年報(bào)告，艾美疫苗的收購(gòu)對(duì)價(jià)是4032萬(wàn)元，艾美疫苗目前在市場(chǎng)的旗號(hào)則是“國(guó)內(nèi)最大的民營(yíng)疫苗公司”。

在發(fā)起收購(gòu)時(shí)，艾美疫苗還沒(méi)有完成港股上市。而它要在上市前收購(gòu)麗凡達(dá)生物的原因不難揣測(cè)。因?yàn)槌税┥?、斯微生物之外，麗凡達(dá)生物就是國(guó)內(nèi)僅有的擁有新冠mRNA疫苗臨床批件的企業(yè)。在當(dāng)時(shí)，新冠mRNA疫苗還是個(gè)非常有吸引力的概念。

不過(guò)，收購(gòu)一年后，艾美疫苗才完成港股上市。并且上市首日，即2022年10月6日，該公司出現(xiàn)破發(fā)，盤(pán)中一度跌超7%。

今年2有，艾美疫苗宣布，兩款新冠mRNA疫苗在巴基斯坦獲得了臨床批件。6月，艾美疫苗再宣布，二價(jià)mRNA變異株疫苗獲批國(guó)內(nèi)臨床。截至目前，該公司的產(chǎn)品依舊處在臨床階段。

同一階段，國(guó)內(nèi)已有16款新冠疫苗獲批上市或納入緊急使用。這一數(shù)量甚至高于國(guó)家免疫規(guī)劃體系內(nèi)的疫苗種類(lèi)。因此，對(duì)于這些從新冠疫情之中誕生的mRNA疫苗公司而言，要想把故事繼續(xù)下去，它們需要新冠以外的產(chǎn)品。

下一戰(zhàn)腫瘤？

和艾博生物一樣，斯微生物和麗凡達(dá)生物也在年內(nèi)更新了產(chǎn)品進(jìn)度。前者方向是腫瘤，后者方向是狂犬病。和狂犬病疫苗相比，腫瘤治療其實(shí)是當(dāng)前mRNA最為熱門(mén)的治療領(lǐng)域。實(shí)際上從全球范圍上看，mRNA技術(shù)的定位并不是專(zhuān)門(mén)用于新冠、或是預(yù)防性疫苗，其終局之戰(zhàn)是腫瘤。

今年3月16日，斯微生物宣布，其遞交的編碼細(xì)胞因子IL-12的非復(fù)制mRNA瘤內(nèi)注射劑SW0715的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得藥品審評(píng)中心（CDE）受理。這也是斯微生物在mRNA腫瘤治療領(lǐng)域，繼2022年在澳大利亞開(kāi)展mRNA個(gè)性化腫瘤疫苗臨床試驗(yàn)后獲得的中國(guó)首個(gè)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)受理。

6月初，斯微生物的SW0715臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，適應(yīng)癥為用于治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性晚期惡性實(shí)體瘤。這是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)入臨床階段的IL-12的非復(fù)制mRNA注射液。

據(jù)斯微生物6月12日公眾號(hào)推文內(nèi)容，李航文介紹，SW0715注射劑擬用于末線、無(wú)有效治療手段的淺表晚期實(shí)體瘤（例如黑色素瘤、頭頸癌、乳腺癌），或深層晚期實(shí)體瘤（例如非小細(xì)胞肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等）的治療。

在mRNA腫瘤疫苗方面，剛來(lái)到中國(guó)的美德納是當(dāng)之無(wú)愧的全球領(lǐng)跑者。在這一領(lǐng)域，莫德納進(jìn)展較快的主要產(chǎn)品有個(gè)性化的癌癥疫苗mRNA-4157、和針對(duì)丙酸血癥的系統(tǒng)性細(xì)胞療法mRNA-3927。今年2月，mRNA-4157獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予突破性療法認(rèn)證，成為了全球首個(gè)獲此認(rèn)證的mRNA腫瘤疫苗。這款產(chǎn)品的合作研發(fā)方還包括腫瘤巨頭默沙東。它是目前全球腫瘤領(lǐng)域最受關(guān)注的產(chǎn)品之一。

此外，拜恩泰科（BioNtech）和羅氏聯(lián)合研發(fā)的BNT122也是明星產(chǎn)品。它們均處在2期臨床。對(duì)比國(guó)內(nèi)，斯微生物的SW0715是進(jìn)度較快的產(chǎn)品。目前，斯微生物的SW0715尚未有成熟數(shù)據(jù)發(fā)布。但它的進(jìn)度在本土企業(yè)中相對(duì)領(lǐng)先的。

艾博生物方面在今年6月下旬接受界面新聞采訪時(shí)表示，未來(lái)mRNA藥物研發(fā)的趨勢(shì)大致可分為三大領(lǐng)域，即傳染病防治、腫瘤、蛋白替換療法，蛋白替換療法多應(yīng)用于罕見(jiàn)??；公司認(rèn)為腫瘤領(lǐng)域未來(lái)前景更大，且是真正實(shí)踐通過(guò)mRNA顛覆性療法來(lái)解決臨床挑戰(zhàn)的領(lǐng)域。

不過(guò)，雖然腫瘤是最有吸引力的領(lǐng)域，但從進(jìn)度上看，新冠意外的傳染病防治卻可能更早迎來(lái)突破。

在呼吸系統(tǒng)疫苗產(chǎn)品管線，美德納進(jìn)程最快的是呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗和流感（Flu）疫苗。在最新的RSV疫苗世界大會(huì)和歐洲臨床微生物學(xué)與感染病學(xué)大會(huì)上，美德納展示了更多其針對(duì)60歲以上老年人RSV疫苗mRNA-1345的最新數(shù)據(jù)。并且，美德納的流感疫苗mRNA-1010已經(jīng)處于3期臨床評(píng)估階段。

今年2月，美德納披露了相關(guān)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示出幾何平均滴度比符合對(duì)兩種甲型流感毒株（A/H1N1、A/H3N2）的優(yōu)勢(shì)，對(duì)兩種乙型流感毒株的非劣勢(shì)。該公司還在今年第一季度財(cái)報(bào)中表示，已做好可能在2024年對(duì)RSV疫苗mRNA-1345和流感疫苗mRNA-1010進(jìn)行商業(yè)化的準(zhǔn)備。

這一發(fā)言也意味著，疫苗領(lǐng)域正在加速技術(shù)革新，用新一代技術(shù)的疫苗取代原有產(chǎn)品的發(fā)展思路明顯，其首個(gè)突破口可能就是RSV和流感疫苗領(lǐng)域。

不過(guò)，發(fā)展至今，人類(lèi)只在對(duì)抗新冠的過(guò)程中，大規(guī)模使用了mRNA疫苗。而國(guó)內(nèi)市場(chǎng)之中，入局流感和RSV疫苗領(lǐng)域的企業(yè)都已經(jīng)不少。并且，現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)沒(méi)有RSV疫苗，而國(guó)內(nèi)疫苗市場(chǎng)是個(gè)相對(duì)傳統(tǒng)和保守的市場(chǎng)，它的開(kāi)拓也不是一件容易的事情。

此外，mRNA技術(shù)在蛋白替代療法的研究也已經(jīng)開(kāi)始，進(jìn)度相較于其在腫瘤、傳染性疾病領(lǐng)域更為早期。在研產(chǎn)品之中，輝瑞、羅氏、默沙東、阿斯利康、賽諾菲的身影也均出現(xiàn)了。

其中，阿斯利康和莫德納聯(lián)合開(kāi)發(fā)的AZD8601，適應(yīng)癥為糖尿病潰瘍；Translate Bio的MRT5005（針對(duì)囊腫性纖維化；美德納自身還有治療法布里病的mRNA-3630 。在這個(gè)方向上，艾博生物也有布局。官網(wǎng)顯示，該公司ABO-3002的肝病科罕見(jiàn)病目前處在臨床前階段。

不過(guò)，在這些新方向上，國(guó)內(nèi)的mRNA企業(yè)無(wú)論是在數(shù)量還是進(jìn)度上，都還遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后，在國(guó)外巨頭高調(diào)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)之后，留給他們的時(shí)間似乎已經(jīng)不多了。