界面新聞?dòng)浾?| 黃華
界面新聞編輯 | 謝欣
10月23日，科倫藥業(yè)公告稱，控股子公司科倫博泰于10月21日就收到默沙東的正式書面通知，即默沙東決定終止科倫博泰向其授予的一項(xiàng)臨床前ADC資產(chǎn)的獨(dú)家許可，默沙東也不再行使科倫博泰向其授予的獨(dú)家選擇權(quán)以獲得另一項(xiàng)臨床前ADC資產(chǎn)的獨(dú)家許可。
ADC是抗體偶聯(lián)藥物的簡(jiǎn)稱。前述公告意味著，默沙東現(xiàn)已舍棄了部分和科倫博泰的ADC合作。不過，根據(jù)雙方此前的協(xié)議，科倫博泰不需要就終止事項(xiàng)退款，而默沙東也不會(huì)支付科倫博泰任何的終止費(fèi)用。二級(jí)市場(chǎng)上，10月23日開盤后，科倫藥業(yè)盤中跌超9%。
2022年內(nèi)，科倫博泰一口氣與默沙東簽訂了三項(xiàng)許可及合作協(xié)議，其中涉及九項(xiàng)用于癌癥治療的ADC資產(chǎn)，包括已推進(jìn)至臨床階段的三項(xiàng)ADC資產(chǎn)，也就是SKB264、SKB315和SKB410，以及其他六項(xiàng)臨床前ADC資產(chǎn)。
據(jù)科倫藥業(yè)公告，默沙東舍棄的ADC資產(chǎn)都不算科倫博泰的核心產(chǎn)品，科倫博泰會(huì)繼續(xù)開發(fā)這部分藥物，也會(huì)探索其他合作機(jī)會(huì)；而除前述變動(dòng)情形外，科倫博泰與默沙東之間的合作沒有其他變化，即，科倫博泰與默沙東就三項(xiàng)臨床階段ADC資產(chǎn)和四項(xiàng)臨床前ADC資產(chǎn)合作并未受到任何影響。也就是，雙方仍有累計(jì)七項(xiàng)的ADC開發(fā)合作在推進(jìn)中。
如果從靶點(diǎn)方面看，SKB264/MK-2870是靶向TROP2的ADC藥物，SKB315//MK-1200是靶向CLDN18.2的ADC藥物。另?yè)?jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)，SKB410是Nectin-4 ADC。
而在默沙東和第一三共近期宣布的合作中，三款A(yù)DC藥物分別靶向HER3、B7-H3、CDH6，它們和SKB264、SKB315、SKB410在靶點(diǎn)上沒有形成直接競(jìng)爭(zhēng)。但是，界面新聞從知情人士處獲悉，默沙東此次終止的兩項(xiàng)科倫博泰的ADC產(chǎn)品，與默沙東和第一三共的合作靶點(diǎn)存在重合。
也就是說，在這兩個(gè)靶點(diǎn)上，默沙東顯然更加看好第一三共產(chǎn)品的潛力，從而放棄了科倫博泰的同靶點(diǎn)產(chǎn)品。
值得注意的是，當(dāng)前，科倫博泰在業(yè)績(jī)方面對(duì)授權(quán)許可收入的依賴較大，這也是該公司當(dāng)前被退貨事件受到廣泛關(guān)注的原因之一。
目前，科倫博泰尚無(wú)獲批上市產(chǎn)品，據(jù)海通國(guó)際統(tǒng)計(jì)，該公司在2021年、2022年以及今年上半年分別確認(rèn)收入0.3億元、8億元、10.5億元，同期的446萬(wàn)元、7.9億元、10.4億元都與許可及合作協(xié)議有關(guān)。
在目前的公告中，科倫藥業(yè)沒有解釋在雙方合作發(fā)生變動(dòng)之后，后續(xù)的各項(xiàng)里程碑付款預(yù)期如何變動(dòng)。但是，所謂的“里程碑付款”，是指雙方合作成功推進(jìn)至某個(gè)進(jìn)度節(jié)點(diǎn)后才獲得的費(fèi)用，而基于藥物開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，這些費(fèi)用能否落袋為安本身的不確定較高。
ADC是目前醫(yī)藥領(lǐng)域的熱詞。通俗來(lái)講，這類藥物的原理類似于“定點(diǎn)投藥”，其將傳統(tǒng)的小分子抗癌藥物與單株抗體做結(jié)合，借由抗體的專一性來(lái)識(shí)別腫瘤上的特定抗原，引導(dǎo)藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，釋放小分子藥物，達(dá)到致死腫瘤細(xì)胞的目的。
不過，ADC藥物并不是新生事物。全球第一個(gè)ADC藥物Mylotarg在2000年就獲批。而這個(gè)藥物的“上市-退市-再上市”命運(yùn)也代表了ADC藥物開發(fā)和應(yīng)用的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
Mylotarg的原研公司為輝瑞，由靶向CD33的單抗與腫瘤抗生素卡奇霉素偶聯(lián)而成。2000年，被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療急性粒細(xì)胞白血病。但是，由于其致死性的細(xì)胞毒性，藥物在2010年退市，后來(lái)又在2017年經(jīng)FDA批準(zhǔn)重新上市。
2019年，F(xiàn)DA一年內(nèi)連續(xù)批準(zhǔn)三個(gè)ADC藥物上市，也就是Polivy、Padcev和Enhertu（中文通用名為德曲妥珠單抗，代號(hào)DS-8201），引發(fā)產(chǎn)業(yè)熱情。ADC藥物之所以能被藥企爭(zhēng)相開發(fā)，是因?yàn)樵擃愃幬锟梢試L試的組合方式實(shí)在太多，不同的靶點(diǎn)搭配不同毒性的藥物在理論上都是可以嘗試的。同時(shí)，偶聯(lián)技術(shù)也需要不斷提升，以此達(dá)成更好的給藥效果并平衡毒性問題。
例如，前述三個(gè)藥物中，Polivy是CD79b偶聯(lián)單甲基奧斯他汀E，Padcev是Nectin-4偶聯(lián)單甲基奧斯他汀E，Enhertu是HER2偶聯(lián)拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑。其中，CD79b、Nectin-4、HER2都是靶點(diǎn)，不同的靶點(diǎn)選擇體現(xiàn)的是藥企在適應(yīng)癥開發(fā)上的偏好；另一方面，單甲基奧斯他汀E和拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑都是抗腫瘤藥物。
當(dāng)前，ADC藥物的開發(fā)普遍集中于抗腫瘤領(lǐng)域。據(jù)上海證券，HER2已經(jīng)是國(guó)內(nèi)ADC藥物中最為熱門的靶點(diǎn)，其次為EGFR、TROP2、CLDN18.2等；截至今年3月20日，國(guó)內(nèi)已有22款靶向HER2的ADC藥物在研，10款靶向Trop2的ADC藥物在研。
這些靶點(diǎn)也是科倫博泰的布局方向。HER2 ADC中，科倫博泰的產(chǎn)品是A166。這款產(chǎn)品是科倫博泰與Levena公司合作開發(fā)的。5月，A166針對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌提交首個(gè)二線上市申請(qǐng)，已受到國(guó)家藥品審評(píng)中心正式受理。
當(dāng)前，國(guó)內(nèi)有三款HER2 ADC已獲批上市，也就是羅氏的恩美曲妥珠單抗、榮昌生物的維迪西妥單抗和第一三共/阿斯利康的德曲妥珠單抗。國(guó)產(chǎn)ADC沒有乳腺癌適應(yīng)癥獲批，維迪西妥單抗獲批的適應(yīng)癥為胃癌及尿路上皮癌，而恩美曲妥珠單抗和德曲妥珠單抗都有乳腺癌適應(yīng)癥已經(jīng)獲批。
TROP2 ADC中，全球有三款產(chǎn)品進(jìn)入了III期臨床及以上的進(jìn)度。其中，吉利德的戈沙妥珠單抗（Trodelvy）已在國(guó)內(nèi)獲批上市，獲批適應(yīng)癥為三陰性乳腺癌；第一三共/阿斯利康的DS-1062及SKB264均處于 III 期臨床，SKB264在國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品中進(jìn)度靠前。