界面新聞?dòng)浾?| 陳楊

界面新聞編輯 | 謝欣

近日，藥明合聯(lián)（WuXi XDC）宣布其位于無(wú)錫的新商業(yè)化廠房啟動(dòng)GMP（良好生產(chǎn)規(guī)范）生產(chǎn)，將實(shí)現(xiàn)產(chǎn)能翻番。據(jù)悉，該新GMP生產(chǎn)設(shè)施包括雙功能生產(chǎn)線XBCM2、生物偶聯(lián)制劑生產(chǎn)線XDP2，以及產(chǎn)品檢測(cè)和商業(yè)包裝線。

其中，雙功能XBCM2生產(chǎn)線提供從抗體中間體到生物偶聯(lián)藥原液的端到端生產(chǎn)，包括每批200升至2000升上游細(xì)胞培養(yǎng)和下游蛋白純化的抗體中間體生產(chǎn)服務(wù)，并擁有兩條獨(dú)立的生物偶聯(lián)原液產(chǎn)線，生產(chǎn)規(guī)模最高可達(dá)2000升。

生物偶聯(lián)制劑生產(chǎn)線XDP2則擁有完整的高活無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)和藥品全自動(dòng)商業(yè)包裝能力，能生產(chǎn)從2R到50R規(guī)格的西林瓶液體和凍干制劑，年產(chǎn)能達(dá)500萬(wàn)瓶。

藥明合聯(lián)是一家提供ADC（抗體偶聯(lián)藥物）等生物偶聯(lián)藥物端到端服務(wù)的CRDMO（合同研究、開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)）公司。其成立于2021年5月，兩大股東分別是生物藥CDMO龍頭藥明生物，以及藥明康德全資子公司小分子CDMO合全藥業(yè)。今年7月，藥明生物宣布，公司擬分拆藥明合聯(lián)在香港聯(lián)交所主板上市。

從藥明合聯(lián)的兩大股東背景可窺見(jiàn)ADC藥物的復(fù)雜構(gòu)成。該類產(chǎn)品分為抗體、連接子、有效荷載（毒素）三個(gè)部分。其中抗體由細(xì)胞發(fā)酵得到，后兩者由化學(xué)合成得到。這意味著三者來(lái)源于不同的生產(chǎn)技術(shù)和場(chǎng)地。

另外，其研發(fā)關(guān)鍵還在于將連接子與抗體進(jìn)行偶聯(lián)。當(dāng)下，ADC藥物發(fā)展到第三代，其技術(shù)突破即是偶聯(lián)技術(shù)由隨機(jī)偶聯(lián)發(fā)展成定點(diǎn)偶聯(lián)，提高了藥物的抗體偶聯(lián)比（DAR）均一性，從而降低了非治療性毒副作用，拓寬了藥物治療窗口。

基于這一特點(diǎn)，本次藥明合聯(lián)無(wú)錫基地?cái)U(kuò)產(chǎn)是公司擴(kuò)產(chǎn)計(jì)劃的“第二步”。成立之初，藥明合聯(lián)在無(wú)錫、上海及常州經(jīng)營(yíng)三個(gè)基地，分別用于偶聯(lián)原液和制劑生產(chǎn)，生物偶聯(lián)藥物發(fā)現(xiàn)及工藝開(kāi)發(fā)（非GMP的中試生產(chǎn)），以及開(kāi)發(fā)生產(chǎn)連接子和有效載荷。三者位于方圓200公里或約兩小時(shí)車程范圍內(nèi)，有利于物流協(xié)調(diào)及管理，從而提高效率、降低成本。

本次無(wú)錫基地則增加了抗體中間體生產(chǎn)，令A(yù)DC供應(yīng)鏈進(jìn)一步集中。藥明合聯(lián)CEO李錦才透露，今年年底，無(wú)錫基地還會(huì)啟動(dòng)運(yùn)營(yíng)有效載荷/連接子的開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)設(shè)施。第三步，公司將在新加坡建設(shè)臨床和商業(yè)化生產(chǎn)基地，并于2026年前開(kāi)始GMP合規(guī)運(yùn)營(yíng)。

擴(kuò)產(chǎn)的背后是ADC領(lǐng)域的火熱研發(fā)和藥企對(duì)CDMO服務(wù)的巨大需求。一方面，據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，全球ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將從2022年的79億美元增至2030年的647億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為30.0%。

目前，全球共有15款A(yù)DC藥物已經(jīng)獲批。而截至2023年3月末，全球共有222款A(yù)DC候選藥物進(jìn)入臨床階段。其中，處于I、II及III期臨床試驗(yàn)的分別為130款、75款及17款。

另一方面，基于ADC研發(fā)生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性，生物偶聯(lián)藥物開(kāi)發(fā)的外包率約為70%，遠(yuǎn)高于其他生物制劑34%的外包率。同時(shí)，ADC產(chǎn)品還存在分段生產(chǎn)的情況，即將細(xì)胞培養(yǎng)、有效荷載、偶聯(lián)原液、制劑等環(huán)節(jié)外包給不同的服務(wù)商來(lái)做，這不僅會(huì)影響效率，還可能影響產(chǎn)品質(zhì)量。

因而一體化生產(chǎn)成為該領(lǐng)域CDMO的發(fā)展趨勢(shì)。除了藥明合聯(lián)集中自己的供應(yīng)鏈，業(yè)內(nèi)也有同樣的合作趨勢(shì)。早在2021年7月，進(jìn)入ADC CDMO領(lǐng)域的東曜藥業(yè)與博瑞醫(yī)藥達(dá)成戰(zhàn)略合作，前者提供單抗生產(chǎn)與ADC藥物CMC（化學(xué)成分、生產(chǎn)與控制）工藝開(kāi)發(fā)、偶聯(lián)、制劑灌裝等服務(wù)；后者則提供連接子、有效載荷等中間體。兩家公司均位于蘇州工業(yè)園區(qū)，相距不到10公里。今年9月，東曜藥業(yè)又與皓元醫(yī)藥合作，進(jìn)一步補(bǔ)充連接子、有效載荷方面的開(kāi)發(fā)能力。

不過(guò)，相比于“通吃”的賣水人，身在其中的藥企更關(guān)心的是，自己是不是“挖到金子”的那一個(gè)。這其中的明星產(chǎn)品是阿斯利康自第一三共引進(jìn)的德曲妥珠單抗（商品名：優(yōu)赫得，Enhertu）。其是一款HER2陽(yáng)性乳腺癌ADC藥物，分別于2019年和今年2月在美國(guó)和中國(guó)獲批，并在與Kadcyla（通用名：恩美曲妥珠單抗）的頭對(duì)頭試驗(yàn)中獲勝。后者是羅氏在HER2 ADC領(lǐng)域的First-in-Class（同類最先）產(chǎn)品。據(jù)Nature預(yù)測(cè)，2026年，Enhertu銷售額將趕超Kadcyla成為ADC銷售第一名。

由此，HER2陽(yáng)性乳腺癌ADC藥物市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局發(fā)生顯著變化，也已經(jīng)有玩家出局。今年3月，東曜藥業(yè)宣布終止開(kāi)發(fā)同靶點(diǎn)的ADC藥物TAA013。而對(duì)更多玩家來(lái)說(shuō)，ADC領(lǐng)域是否可能像過(guò)去的PD-1一樣再次陷入同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)？

在這點(diǎn)上，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，雖然熱捧之下會(huì)出現(xiàn)泡沫，但ADC領(lǐng)域更可能出現(xiàn)“百花齊放”的情況，難蹈PD-1市場(chǎng)的“覆轍”。原因在于，一方面，不同于PD-1僅是一個(gè)藥物靶點(diǎn)，各家產(chǎn)品的差異化不大，僅能在適應(yīng)證上做文章，ADC作為一個(gè)技術(shù)平臺(tái)和modality（分子），可以針對(duì)不同靶點(diǎn)和適應(yīng)證開(kāi)發(fā)藥物。且當(dāng)下，ADC藥物主要集中在腫瘤領(lǐng)域，但已有公司開(kāi)始開(kāi)發(fā)針對(duì)自免、糖尿病等領(lǐng)域的ADC平臺(tái)。換而言之，ADC產(chǎn)品的“生存空間”更廣闊。

另一方面，PD-1本身的技術(shù)壁壘不高，只要有抗原大部分CRO公司都能做出抗體。ADC則不同。丁香園insight數(shù)據(jù)庫(kù)研報(bào)提到，ADC產(chǎn)品的有效荷載、偶聯(lián)方式的種類有限，且不少組合物已被申請(qǐng)專利，并具拓展性。因而篩選新的有效荷載和配套的連接子、偶聯(lián)方式成為ADC研發(fā)的關(guān)鍵技術(shù)。

另外，ADC在CMC上也存在挑戰(zhàn)。此前，Immunomedics的ADC產(chǎn)品Trodelvy被美國(guó)食藥監(jiān)局（FDA）做出拒絕上市的決定，原因即在于CMC。為解決問(wèn)題，該藥推遲了15個(gè)月才獲得BLA（生物制品許可申請(qǐng)）批準(zhǔn)。

即使具體到珠玉在前的Enhertu，也有業(yè)內(nèi)人士分析，其安全性有進(jìn)一步優(yōu)化的空間。同時(shí)，Enhertu的耐藥性也意味著后線藥物的市場(chǎng)空間。