近日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告，該公司收到美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）關于卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼用于不可切除或轉移性肝細胞癌患者一線治療的生物制品許可申請（BLA）的完整回復信（Complete Response Letter ）?；貜托胖校現(xiàn)DA表示相關生產(chǎn)場地檢查需進一步提交答復，但FDA并未在回復信中說明具體原因。
完整回復信是業(yè)內(nèi)通常所說的CRL,FDA會在CRL中說明可能存有的缺陷和風險，如果申請人能在規(guī)定時間內(nèi)完成更改，CRL實際上并不影響最終批準。之前國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)闖關FDA，也曾得到過CRL,但最終也獲得了批準。
2024年5月，恒瑞第一次收到該上市申請的完整回復信，FDA在回復信中表示，由于生產(chǎn)場地檢查缺陷和部分國家的旅行限制導致無法全部完成該項目必需的生物學研究監(jiān)測計劃(BIMO)臨床檢查，該申請無法在規(guī)定審查時間內(nèi)得到批準。同年10月，恒瑞醫(yī)藥表示已重新向FDA提交卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼肝癌一線治療適應癥上市申請并獲受理。
對于此次再次收到完整回復信，恒瑞醫(yī)藥表示，相關生產(chǎn)場地在2025年1月再次接受FDA檢查，FDA核實去年發(fā)出CRL的檢查中發(fā)現(xiàn)的問題都已經(jīng)整改完畢，僅提出了3個新的改進要求，公司在規(guī)定時間內(nèi)已對相關問題進行了積極回復，并一直與FDA保持密切溝通。公司將在確認具體原因后盡快采取措施并重新提交申請，以期能夠獲得批準。
卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼肝癌一線治療適應癥此次再次延期在美上市，對全球肝癌患者而言是一件頗為遺憾的事。
據(jù)了解，此次上市申請是基于一項國際多中心III期臨床研究（CARES-310研究）的積極結果，基于該研究結果，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼已在2023年獲得國家藥監(jiān)局（NMPA)批準用于不可切除或轉移性肝細胞癌患者的一線治療。在獲批的不可切除或轉移性肝細胞癌治療方案中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼成為迄今為止獲得最長中位總生存期（mOS）研究數(shù)據(jù)的治療方案1-6。
2023年7月，該研究期中數(shù)據(jù)重磅發(fā)表于《柳葉刀》主刊（The Lancet，IF：168.9）7。2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會報告了繼續(xù)隨訪16個月后的最終分析（FA）的更新數(shù)據(jù)8，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療晚期肝癌中位OS達到23.8個月，患者生存獲益再創(chuàng)新高。
目前，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼已獲國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療指南（2024版）》（證據(jù)等級1，推薦A）和中國臨床腫瘤學會（CSCO）發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療指南2024》（1A類證據(jù)，I級推薦）推薦用于晚期肝細胞癌人群的一線治療9-10。2025年，該治療方案又獲全球最具影響力和國際權威性的肝細胞癌診療規(guī)范性指南之一《ESMO臨床實踐診療指南：肝細胞癌診斷、治療、隨訪》的推薦用于晚期肝癌人群的一線治療11。
參考文獻：
1.Yau T, Park JW, Finn RS, et al. Nivolumab versus sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 459): a randomised,multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022; 23: 77–90.
2.Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2020;382: 1894–905.
3.Kelley RK, Rimassa L, Cheng A-L, et al. Cabozantinib plus atezolizumab versus sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma (COSMIC-312): a multicentre, open-label, randomised,phase 3 trial. Lancet Oncol 2022; 23: 995–1008.
4.Llovet JM, Kudo M, Merle P, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib plus placebo for advanced hepatocellular carcinoma (LEAP-002): a randomised, double-blind, phase 3 trial Lancet Oncol. 2023 Dec;24(12):1399-1410.
5.Ren Z, Xu J, Bai Y, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar(IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma(ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2–3 study. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):977-990.
6.Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. NEJM Evid.2022 Aug; 1(8): EVIDoa2100070.
7.Qin S, Chan SL, Gu S, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study. Lancet. 2023 Sep 30;402(10408):1133-1146.
8.Camrelizumab plus rivoceranib vs sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): Final overall survival analysis of the phase 3 CARES-310 study. ASCO 2024:Poster abstract 4110.
9.國家衛(wèi)生健康委員會. 2024. 原發(fā)性肝癌診療指南（2024版）.
10.中國臨床腫瘤學會（CSCO）. 2024. 原發(fā)性肝癌診療指南2024.
11.Ann Oncol. 2025 Feb 20:S0923-7534(25)00073-0.
