界面新聞?dòng)浾?| 陳楊

界面新聞編輯 | 謝欣

2023年的全球CAR-T市場(chǎng)中，強(qiáng)生/傳奇的Carvykti銷售額大漲273%，達(dá)到約5億美元，諾華的Kymria則連續(xù)兩年走低，成為唯一營(yíng)收下滑的同類產(chǎn)品。而當(dāng)下，這兩者之間的合作正在進(jìn)一步擴(kuò)大。

4月1日，傳奇生物母公司金斯瑞生物發(fā)布公告稱，傳奇生物全資子公司傳奇生物美國(guó)公司、強(qiáng)生旗下的楊森制藥與諾華簽訂了BCMA CAR-T產(chǎn)品的主要生產(chǎn)和供應(yīng)服務(wù)協(xié)議。

根據(jù)該協(xié)議，諾華將為前兩者提供Cilta-cel（西達(dá)基奧侖賽，商品名：Carvykti）的臨床和商業(yè)供應(yīng)CMO（合同生產(chǎn)）服務(wù)，以補(bǔ)充前兩者的生產(chǎn)能力。該協(xié)議自今年3月27日起生效，初始期限至2029年12月31日，除非提前終止。

而在此前，強(qiáng)生/傳奇已在2023年4月與諾華簽訂過(guò)CMO協(xié)議。當(dāng)年3月，因?yàn)楣?yīng)問(wèn)題，楊森曾決定暫停在英國(guó)推進(jìn)Cilta-cel上市。不過(guò)當(dāng)時(shí)，雙方協(xié)議針對(duì)的是Carvykti在中國(guó)境外臨床試驗(yàn)的供應(yīng)，協(xié)議自2023年4月12日起生效，有效期三年。因此，從服務(wù)范圍和協(xié)議時(shí)限上看，強(qiáng)生/傳奇與諾華的合作都更進(jìn)了一步。

實(shí)際上，強(qiáng)生/傳奇尋求更大產(chǎn)能的原因在于，一方面，CAR-T供應(yīng)幾乎是這一領(lǐng)域所有公司的共同瓶頸。另一方面，Carvykti正在向前線治療推進(jìn)，這也意味著需要滿足更大的市場(chǎng)需求。

2022年2月，Carvykti在美獲批，成為全球范圍內(nèi)第7款上市、第2款靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品，也是首款成功出海的國(guó)產(chǎn)細(xì)胞治療產(chǎn)品。該療法用于5線治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）患者。其最早由傳奇生物研發(fā)，2017年12月，傳奇生物牽手強(qiáng)生旗下的楊森公司，共同推進(jìn)該療法的臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。

諾華同樣是CAR-T領(lǐng)域的老玩家。2017年8月，Kymria在美獲批，成為全球首款CAR-T產(chǎn)品。該療法靶向CD19，丁香園Insight數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，目前其適應(yīng)證包括B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤。

不過(guò)隨后，諾華、BMS、強(qiáng)生/傳奇等多家公司的CAR-T療法都未能避開(kāi)產(chǎn)能限制。因?yàn)楫?dāng)下的CAR-T產(chǎn)品均為自體CAR-T。不像PD-1等生物制品起始原料相同，以放大實(shí)現(xiàn)大批量商業(yè)化生產(chǎn)，可以“藥等患者”，CAR-T藥物的生產(chǎn)工藝為小批量、多批次，只能“患者等藥”。而作為末線治療藥物，適用患者能等待的時(shí)間通常也非常有限。

這一過(guò)程中，將特定CAR基因轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)T細(xì)胞的病毒載體是整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的關(guān)鍵材料和成本大項(xiàng)。據(jù)Fierce Pharma的報(bào)道，傳奇生物首席執(zhí)行官黃穎曾分析了Carvykti供應(yīng)受限的兩個(gè)因素，一是全行業(yè)的慢病毒載體短缺（industrywide shortage of lentiviral vectors）；二是設(shè)計(jì)和培養(yǎng)治療性T細(xì)胞的能力或槽位受限。

對(duì)此，強(qiáng)生/傳奇一方面決定內(nèi)部生產(chǎn)病毒載體，而非從外部CDMO（合同研發(fā)生產(chǎn)組織）采購(gòu)，該部分目前由楊森疫苗部門管理。同時(shí)，其也在大力擴(kuò)產(chǎn)。傳奇生物年報(bào)顯示，自2023年初以來(lái)，Carvykti產(chǎn)能擴(kuò)張了100%，預(yù)計(jì)到2025年底將實(shí)現(xiàn)年產(chǎn)能10000劑的目標(biāo)。

據(jù)Fierce Pharma的報(bào)道，黃穎介紹，2024年1月，強(qiáng)生/傳奇在比利時(shí)根特的新工廠已生產(chǎn)了首批用于臨床的Carvykti，預(yù)計(jì)將于今年下半年開(kāi)始商業(yè)生產(chǎn)。此外，位于比利時(shí)的第二家工廠預(yù)計(jì)將于今年年底完成建設(shè)。兩家公司還將在今年向美國(guó)食藥監(jiān)局（FDA）申請(qǐng)兩次增加新澤西州工廠的產(chǎn)能。

2023年10月，強(qiáng)生的研發(fā)主管約翰·里德（John Reed）博士也曾在電話會(huì)議上表示，一家位于荷蘭的強(qiáng)生工廠預(yù)計(jì)將于2025年投產(chǎn)，以支持Carvykti的慢病毒成分。

另外，Carvykti的提線申請(qǐng)也已獲得進(jìn)展。今年2月，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會(huì)（CHMP）建議批準(zhǔn)擴(kuò)大該療法適應(yīng)證，以納入r/r MM的二線治療。半個(gè)月后，這一提線申請(qǐng)也獲得FDA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）的全票支持，F(xiàn)DA對(duì)該申請(qǐng)做出決定的時(shí)間在今年4月5日。

在本次ODAC會(huì)議同日，BMS的Abecma提線用于r/r MM的三線治療申請(qǐng)也獲得支持。該療法同樣靶向BCMA，2021年3月在美國(guó)獲批，適應(yīng)證與Carvykti相同。盡管更早獲批，但其銷售額已被Carvykti反超。2023年，Abecma銷售4.72億美元，同比增長(zhǎng)21.65%。

而對(duì)于諾華來(lái)說(shuō)，Kymria銷量不佳時(shí)，幫強(qiáng)生/傳奇做CMO也能合理利用公司產(chǎn)能。此外，2023年11月，傳奇和諾華也達(dá)成了管線上的BD交易，其與諾華就傳奇生物特定靶向DLL3的CAR-T療法簽訂獨(dú)家全球許可協(xié)議，包括其自體CAR-T細(xì)胞療法候選藥物L(fēng)B2102（NCT05680922）。LB2102將是諾華首次將T-Charge生產(chǎn)平臺(tái)應(yīng)用于靶向?qū)嶓w瘤的細(xì)胞療法候選藥物，也可見(jiàn)諾華在CAR-T上重回實(shí)體瘤。