界面新聞記者 | 陳楊
界面新聞編輯 | 謝欣
11月13日晚，傳奇生物宣布，將與諾華制藥就傳奇生物特定靶向DLL3的嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法簽訂獨家全球許可協(xié)議，包括其自體CAR-T細(xì)胞療法候選藥物L(fēng)B2102（NCT05680922）。該許可協(xié)議授予諾華開發(fā)、制造和商業(yè)化這些細(xì)胞療法的全球獨家權(quán)利，諾華可以將其T-Charge?平臺應(yīng)用于其生產(chǎn)。
據(jù)前述協(xié)議，傳奇生物將獲得1億美元的預(yù)付款，并有資格獲得高達(dá)10.1億美元的臨床、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款以及分級特許權(quán)使用費。這成為傳奇的CAR-T療法牽手強(qiáng)生之后，又一筆出海的大額交易。
相較于CAR-T藥物開發(fā)上玩家扎堆的CD19、BCMA等靶點，本次交易圍繞新興靶點DLL3，再加上CAR-T產(chǎn)品本身制造上的難度，這或都是傳奇出海需要找跨國藥企（MNC）借力、分?jǐn)傦L(fēng)險的原因。
公開資料顯示，DLL3（Delta‐like canonical Notch ligand 3）是Notch通路配體家族的成員。與在正常細(xì)胞中極少表達(dá)不同，DLL3在大約80%的小細(xì)胞肺癌（SCLC）和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中普遍表達(dá)。其與Notch受體結(jié)合，進(jìn)而激活Notch通路，而該通路與腫瘤細(xì)胞增殖、周期阻滯以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化有關(guān)。因此，DLL3一度成為治療SCLC的熱門靶點。
不過，截至目前，全球范圍內(nèi)在DLL3靶點上尚未有藥物獲批。丁香園insight數(shù)據(jù)庫顯示，當(dāng)下，走在最前面的是安進(jìn)/百濟(jì)神州靶向DLL3/CD3的雙抗Tarlatamab，該藥針對SCLC的適應(yīng)證正處于臨床III期階段。
另外，安進(jìn)也有一靶向DLL3的CAR-T管線AMG-119。其與傳奇生物的LB2102同樣處于海外臨床I期階段。不過，丁香園insight數(shù)據(jù)庫顯示，AMG-119的I期試驗（NCT03392064）處于暫停狀態(tài)，安進(jìn)官網(wǎng)目前也未展示該管線。
實際上，已經(jīng)在DLL3上栽跟頭的還包括艾伯維。2016年，其斥資58億美元首付款收購Stemcentrx，獲得靶向DLL3的ADC（抗體偶聯(lián)藥物）Rova-T。但隨著該藥物III期臨床試驗等一系列試驗失敗，艾伯維在2019年官宣終止該藥用于SCLC患者的研究和開發(fā)計劃。
這其中都可窺見在新靶點上探索的風(fēng)險。另一方面，作為“一人一藥”“現(xiàn)做現(xiàn)用”的定制化產(chǎn)品，CAR-T的制造環(huán)節(jié)并不容易。本次交易的買方諾華不僅是CAR-T領(lǐng)域的老玩家，此前和傳奇生物也已有合作。
今年4月，傳奇/強(qiáng)生和諾華簽訂協(xié)議，由諾華為前者靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品Carvykti提供CMO（合同生產(chǎn)外包）服務(wù)，以更快提高產(chǎn)能，擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模。而上市以來，多款CAR-T都曾受制于產(chǎn)能，遇到生產(chǎn)瓶頸。
而在此前，諾華自己也在CAR-T的制造上“吃過虧”。作為末線治療藥物，CAR-T適用患者的等待時間通常非常有限。但與后來者吉利德的Yescarta、BMS的Breyanzi相比，諾華的全球首款CAR-T產(chǎn)品Kymriah的生產(chǎn)周期更長，制造失敗率更高，換而言之患者可能無法盡快用上合格產(chǎn)品，由此影響治療效果。
為此，諾華開發(fā)了T-Charge CAR-T生產(chǎn)平臺。這一平臺旨在減少體外長時間培養(yǎng)的需求，使T細(xì)胞具有更大的增殖潛力，并減少耗竭的T細(xì)胞。本次交易的LB2102將是諾華首次將T-Charge應(yīng)用于靶向?qū)嶓w瘤的細(xì)胞療法候選藥物。
另外，值得注意的是，本次交易還可見諾華在CAR-T領(lǐng)域重回實體瘤研究。2019年5月，諾華宣告暫時放棄CD19 CAR-T治療實體瘤的技術(shù)開發(fā)。業(yè)界也普遍認(rèn)為，CAR-T用于實體瘤的效果不佳，TCR-T（工程化T細(xì)胞受體）在實體瘤上才更具優(yōu)勢。
但從市場空間看，全球新發(fā)癌癥中，血液瘤僅占10%，肺癌等實體瘤才是更大的市場。在相比之下本就狹小的血液瘤市場中，Kymriah雖是全球首款，但先發(fā)優(yōu)勢沒有持續(xù)多久。
2022年，Kymriah營收為5.36億美元，同比下降9%，僅約是Yescarta的一半。后者2022年營收為11.6億美元，同比上漲66.9%，首次突破10億大關(guān)。諾華認(rèn)為，Kymriah營收下滑是由于r/r彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）一線治療競爭變得激烈。重回實體瘤領(lǐng)域或是諾華在CAR-T上“奮起直追”的方式。