界面新聞記者 | 陳楊

界面新聞編輯 | 謝欣

PD-1之后，CAR-T（嵌合抗原受體T細胞療法）成為國內生物制藥公司的下一個“內卷”產品。

2017年起，諾華、吉利德等跨國藥企的CAR-T率先獲批上市。此后，國內CAR-T融資、研發(fā)迅速火熱。2021年，復星凱特、藥明巨諾的CAR-T產品先后獲批，國內迎來“CAR-T元年”。而剛剛過去的2022年則是國產CAR-T們商業(yè)化的首個完整年度。同年，傳奇生物的CAR-T產品也在美國獲批上市，成為繼百濟神州的澤布替尼之后，第二款成功出海的國產創(chuàng)新藥。

從最新的業(yè)績數(shù)據(jù)來看，CAR-T在中國的商業(yè)化之路還有很多探索空間。而在海外市場，各家的CAR-T也開始出現(xiàn)分化。

3月30日，藥明巨諾發(fā)布2022年度業(yè)績公告，其核心產品瑞基奧侖賽注射液（relma-cel，商品名：倍諾達）營收為1.46億元，同比增長373.1%。該產品于2021年9月獲國家藥監(jiān)局（NMPA）批準，用于治療經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療后成人患者的復發(fā)或難治性（r/r）大B細胞淋巴瘤（LBCL）。

財報顯示，報告期內，公司共開出165張?zhí)幏?，為r/rLBCL患者完成141例回輸。而自倍諾達上市以來，接受倍諾達治療的患者有171位。

首款國產CAR-T阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達）的成績則沒有明確披露。其屬于復星醫(yī)藥合營公司復星凱特，由Kite（后被吉利德收購）的CAR-T產品Yescarta技術轉移而來，并在國內生產，2021年6月獲批，適應證與瑞基奧侖賽注射液相同。

復星醫(yī)藥年報顯示，截至2023年1月末，奕凱達已治療近300位r/r LBCL患者。而據(jù)《經(jīng)濟觀察報》的報道，復星凱特CEO黃海在近日的第七屆中國醫(yī)藥創(chuàng)新和投資大會上表示，奕凱達目前已治療超400名患者。

就中國市場而言，支付是CAR-T產品面臨的最大難題。倍諾達、奕凱達的價格分別為129萬元、120萬元，自上市以來，就被貼上了“天價藥”的標簽。業(yè)內普遍認為，短時間內，這類產品不會進入國家醫(yī)保。因此，商保和患者成為最終的支付方。

截至2022年末，倍諾達被列入56個商業(yè)保險產品、75個地方政府的補充醫(yī)療保險計劃，在報告期內已完成回輸?shù)?41名患者中，有34名患者（占比24%）獲得保險補償，保險賠付比例為38%至100%。奕凱達則已被納入70個省市的城市惠民保和超過60項商業(yè)保險。

而這一情況在傳奇/強生的Cilta-cel（西達基奧侖賽，商品名：Carvykti）身上則好很多。該藥于2022年2月獲美國食藥監(jiān)局（FDA）批準，用于治療r/r多發(fā)性骨髓瘤（MM）。值得一提的是，這是繼BMS/藍鳥的Abecma之后，第2款靶向BCMA的CAR-T療法，其他獲批的CAR-T產品均靶向CD19。

上市首年，Carvykti拿下1.34億美元的銷售額。其中，第二、三、四季度分別為2400萬、5500萬、5500萬美元。這一成績與Abecma相比稍遜一籌。Abecma于2021年3月上市。上市首年，其第二至第四季度的銷售分別為2400萬、7100萬、6900萬美元，合計1.64億美元。

相較于處于商業(yè)化初期的國產CAR-T們，作為先行者的跨國藥企已經(jīng)出現(xiàn)分化。

2022年，諾華研發(fā)的全球首款CAR-T產品Kymriah的收入為5.36億美元，同比下降9%。諾華表示，Kymriah在新興增長市場的銷售額增長部分抵消了美國、歐洲的市場銷售額下滑。公司認為，下滑是由于r/r彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）一線治療競爭變得激烈所致。

而吉利德或成該領域的最大贏家。其收購自Kite的Yescarta緊隨前者的腳步上市，2022年銷售額為11.6億美元，同比上漲66.9%，首次突破10億大關。第二款CAR-T產品Tecartus于2020年上市，2022年也獲得了2.99億美元的營收，增幅近70%。

此外，BMS的Abecma、Breyanzi銷售額分別為3.88億美元、1.82億美元，分別同比上漲136.6%、109.2%，后者于2021年2月獲批。

不過，前述所有CAR-T的共同特征是針對血液瘤。而實際上，全球新發(fā)癌癥中，血液瘤僅占10%，肺癌、肺癌等實體瘤才是更大的市場。因此，開發(fā)實體瘤、擴大適應證、推至前線治療，是各家努力的方向。然而，業(yè)界普遍認為，CAR-T用于實體瘤的效果不佳，TCR-T（工程化T細胞受體）在實體瘤上才更具優(yōu)勢。2019年5月，諾華宣告暫時放棄CD19 CAR-T治療實體瘤的技術開發(fā)。

就國內的三家公司而言，傳奇生物在國內的胃癌、肝細胞癌適應證研究處于Ⅰ期階段；1-3前線治療r/rMM和新診斷MM的全球研究正在Ⅲ期階段。

奕凱達的第二項適應證為用于治療r/r惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL），其在國內正處于橋接臨床試驗階段。第三項適應證為用于治療一線免疫化療無效或在一線免疫化療后12個月內復發(fā)的LBCL，其藥品注冊申請已獲NMPA審評受理，并被納入優(yōu)先審評品種名單。Yescarta的該適應證已于2022年4月獲FDA批準上市，成為全球首款獲FDA批準的LBCL二線CAR-T藥物。

倍諾達的第二個適應證則于2022年10月獲批，用于治療復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（r/r FL）。此外，其治療一線LBCL、二線LBCL的臨床研究分別處于Ⅰ期、Ⅱ期階段。該藥還被用于自免領域，治療中度或重度活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），同樣處于臨床Ⅰ期。實體瘤上，JWATM204和JWATM214用于治療晚期肝細胞癌(HCC)，均已完成第一例患者回輸。值得注意的是，這兩個產品基于優(yōu)瑞科的ARTEMIS平臺。該平臺具有類似TCR-T的天然細胞內調控機制和CAR-T細胞療法的精準性。

此外，當下的CAR-T均為自體化產品，藥物個體差異大，難以自動化操作，生產工藝為小批量、多批次，無法發(fā)揮規(guī)模效應。因此，高昂的生產成本也是CAR-T藥企需要解決的問題。曾有細胞基因治療領域藥物研發(fā)專家向界面新聞介紹，降低成本的方式為從手動到自動化、封閉式的生產體系工藝轉變。不過目前，這類設備目前仍處于研發(fā)階段，還沒有成熟到可以產業(yè)化應用。而對于國內CAR-T企業(yè)來說，生產原料、設備國產化成為降低成本的一種選擇。

據(jù)前述《經(jīng)濟觀察報》的報道，黃海表示，企業(yè)需要降本增效，如一部分非關鍵性的原輔料要實現(xiàn)本地化生產。其介紹，復星凱特已經(jīng)在這方面做了努力，并獲得了多個藥監(jiān)部門認可，后續(xù)還將繼續(xù)實現(xiàn)更多非關鍵輔料的本地化生產。

藥明巨諾降低制造成本的方式則分為短中長期三個階段。近期（1-2年）為減少原材料廢品及廢料的技術與程序；中期（2–3年）為以國內原材料替代進口；長期（3–5年）為實施新技術。目前，公司保持了倍諾達98%的高生產成功率，并實施了第一階段的成本削減計劃。公司毛利率由2021年29.4%增至2022年的40.3%。

此外，據(jù)行業(yè)媒體FiercePharma的報道，在談及西達基奧侖賽在中國的供應時，傳奇生物CEO黃穎同樣表示，可以在當?shù)夭少徳牧?，細胞生長所需的營養(yǎng)物質和慢病毒載體。如果可以從國內市場解決這些問題，可能意味著大量節(jié)省成本。