界面新聞?dòng)浾?| 陳楊
界面新聞編輯 | 謝欣
PD-1之后，CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞療法）成為國內(nèi)生物制藥公司的下一個(gè)“內(nèi)卷”產(chǎn)品。
2017年起，諾華、吉利德等跨國藥企的CAR-T率先獲批上市。此后，國內(nèi)CAR-T融資、研發(fā)迅速火熱。2021年，復(fù)星凱特、藥明巨諾的CAR-T產(chǎn)品先后獲批，國內(nèi)迎來“CAR-T元年”。而剛剛過去的2022年則是國產(chǎn)CAR-T們商業(yè)化的首個(gè)完整年度。同年，傳奇生物的CAR-T產(chǎn)品也在美國獲批上市，成為繼百濟(jì)神州的澤布替尼之后，第二款成功出海的國產(chǎn)創(chuàng)新藥。
從最新的業(yè)績數(shù)據(jù)來看，CAR-T在中國的商業(yè)化之路還有很多探索空間。而在海外市場，各家的CAR-T也開始出現(xiàn)分化。
3月30日，藥明巨諾發(fā)布2022年度業(yè)績公告，其核心產(chǎn)品瑞基奧侖賽注射液（relma-cel，商品名：倍諾達(dá)）營收為1.46億元，同比增長373.1%。該產(chǎn)品于2021年9月獲國家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)，用于治療經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性（r/r）大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）。
財(cái)報(bào)顯示，報(bào)告期內(nèi)，公司共開出165張?zhí)幏剑瑸閞/rLBCL患者完成141例回輸。而自倍諾達(dá)上市以來，接受倍諾達(dá)治療的患者有171位。
首款國產(chǎn)CAR-T阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達(dá)）的成績則沒有明確披露。其屬于復(fù)星醫(yī)藥合營公司復(fù)星凱特，由Kite（后被吉利德收購）的CAR-T產(chǎn)品Yescarta技術(shù)轉(zhuǎn)移而來，并在國內(nèi)生產(chǎn)，2021年6月獲批，適應(yīng)證與瑞基奧侖賽注射液相同。
復(fù)星醫(yī)藥年報(bào)顯示，截至2023年1月末，奕凱達(dá)已治療近300位r/r LBCL患者。而據(jù)《經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)》的報(bào)道，復(fù)星凱特CEO黃海在近日的第七屆中國醫(yī)藥創(chuàng)新和投資大會(huì)上表示，奕凱達(dá)目前已治療超400名患者。
就中國市場而言，支付是CAR-T產(chǎn)品面臨的最大難題。倍諾達(dá)、奕凱達(dá)的價(jià)格分別為129萬元、120萬元，自上市以來，就被貼上了“天價(jià)藥”的標(biāo)簽。業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，短時(shí)間內(nèi)，這類產(chǎn)品不會(huì)進(jìn)入國家醫(yī)保。因此，商保和患者成為最終的支付方。
截至2022年末，倍諾達(dá)被列入56個(gè)商業(yè)保險(xiǎn)產(chǎn)品、75個(gè)地方政府的補(bǔ)充醫(yī)療保險(xiǎn)計(jì)劃，在報(bào)告期內(nèi)已完成回輸?shù)?41名患者中，有34名患者（占比24%）獲得保險(xiǎn)補(bǔ)償，保險(xiǎn)賠付比例為38%至100%。奕凱達(dá)則已被納入70個(gè)省市的城市惠民保和超過60項(xiàng)商業(yè)保險(xiǎn)。
而這一情況在傳奇/強(qiáng)生的Cilta-cel（西達(dá)基奧侖賽，商品名：Carvykti）身上則好很多。該藥于2022年2月獲美國食藥監(jiān)局（FDA）批準(zhǔn)，用于治療r/r多發(fā)性骨髓瘤（MM）。值得一提的是，這是繼BMS/藍(lán)鳥的Abecma之后，第2款靶向BCMA的CAR-T療法，其他獲批的CAR-T產(chǎn)品均靶向CD19。
上市首年，Carvykti拿下1.34億美元的銷售額。其中，第二、三、四季度分別為2400萬、5500萬、5500萬美元。這一成績與Abecma相比稍遜一籌。Abecma于2021年3月上市。上市首年，其第二至第四季度的銷售分別為2400萬、7100萬、6900萬美元，合計(jì)1.64億美元。
相較于處于商業(yè)化初期的國產(chǎn)CAR-T們，作為先行者的跨國藥企已經(jīng)出現(xiàn)分化。
2022年，諾華研發(fā)的全球首款CAR-T產(chǎn)品Kymriah的收入為5.36億美元，同比下降9%。諾華表示，Kymriah在新興增長市場的銷售額增長部分抵消了美國、歐洲的市場銷售額下滑。公司認(rèn)為，下滑是由于r/r彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）一線治療競爭變得激烈所致。
而吉利德或成該領(lǐng)域的最大贏家。其收購自Kite的Yescarta緊隨前者的腳步上市，2022年銷售額為11.6億美元，同比上漲66.9%，首次突破10億大關(guān)。第二款CAR-T產(chǎn)品Tecartus于2020年上市，2022年也獲得了2.99億美元的營收，增幅近70%。
此外，BMS的Abecma、Breyanzi銷售額分別為3.88億美元、1.82億美元，分別同比上漲136.6%、109.2%，后者于2021年2月獲批。
不過，前述所有CAR-T的共同特征是針對血液瘤。而實(shí)際上，全球新發(fā)癌癥中，血液瘤僅占10%，肺癌、肺癌等實(shí)體瘤才是更大的市場。因此，開發(fā)實(shí)體瘤、擴(kuò)大適應(yīng)證、推至前線治療，是各家努力的方向。然而，業(yè)界普遍認(rèn)為，CAR-T用于實(shí)體瘤的效果不佳，TCR-T（工程化T細(xì)胞受體）在實(shí)體瘤上才更具優(yōu)勢。2019年5月，諾華宣告暫時(shí)放棄CD19 CAR-T治療實(shí)體瘤的技術(shù)開發(fā)。
就國內(nèi)的三家公司而言，傳奇生物在國內(nèi)的胃癌、肝細(xì)胞癌適應(yīng)證研究處于Ⅰ期階段；1-3前線治療r/rMM和新診斷MM的全球研究正在Ⅲ期階段。
奕凱達(dá)的第二項(xiàng)適應(yīng)證為用于治療r/r惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL），其在國內(nèi)正處于橋接臨床試驗(yàn)階段。第三項(xiàng)適應(yīng)證為用于治療一線免疫化療無效或在一線免疫化療后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的LBCL，其藥品注冊申請已獲NMPA審評受理，并被納入優(yōu)先審評品種名單。Yescarta的該適應(yīng)證已于2022年4月獲FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首款獲FDA批準(zhǔn)的LBCL二線CAR-T藥物。
倍諾達(dá)的第二個(gè)適應(yīng)證則于2022年10月獲批，用于治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（r/r FL）。此外，其治療一線LBCL、二線LBCL的臨床研究分別處于Ⅰ期、Ⅱ期階段。該藥還被用于自免領(lǐng)域，治療中度或重度活動(dòng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），同樣處于臨床Ⅰ期。實(shí)體瘤上，JWATM204和JWATM214用于治療晚期肝細(xì)胞癌(HCC)，均已完成第一例患者回輸。值得注意的是，這兩個(gè)產(chǎn)品基于優(yōu)瑞科的ARTEMIS平臺(tái)。該平臺(tái)具有類似TCR-T的天然細(xì)胞內(nèi)調(diào)控機(jī)制和CAR-T細(xì)胞療法的精準(zhǔn)性。
此外，當(dāng)下的CAR-T均為自體化產(chǎn)品，藥物個(gè)體差異大，難以自動(dòng)化操作，生產(chǎn)工藝為小批量、多批次，無法發(fā)揮規(guī)模效應(yīng)。因此，高昂的生產(chǎn)成本也是CAR-T藥企需要解決的問題。曾有細(xì)胞基因治療領(lǐng)域藥物研發(fā)專家向界面新聞介紹，降低成本的方式為從手動(dòng)到自動(dòng)化、封閉式的生產(chǎn)體系工藝轉(zhuǎn)變。不過目前，這類設(shè)備目前仍處于研發(fā)階段，還沒有成熟到可以產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。而對于國內(nèi)CAR-T企業(yè)來說，生產(chǎn)原料、設(shè)備國產(chǎn)化成為降低成本的一種選擇。
據(jù)前述《經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)》的報(bào)道，黃海表示，企業(yè)需要降本增效，如一部分非關(guān)鍵性的原輔料要實(shí)現(xiàn)本地化生產(chǎn)。其介紹，復(fù)星凱特已經(jīng)在這方面做了努力，并獲得了多個(gè)藥監(jiān)部門認(rèn)可，后續(xù)還將繼續(xù)實(shí)現(xiàn)更多非關(guān)鍵輔料的本地化生產(chǎn)。
藥明巨諾降低制造成本的方式則分為短中長期三個(gè)階段。近期（1-2年）為減少原材料廢品及廢料的技術(shù)與程序；中期（2–3年）為以國內(nèi)原材料替代進(jìn)口；長期（3–5年）為實(shí)施新技術(shù)。目前，公司保持了倍諾達(dá)98%的高生產(chǎn)成功率，并實(shí)施了第一階段的成本削減計(jì)劃。公司毛利率由2021年29.4%增至2022年的40.3%。
此外，據(jù)行業(yè)媒體FiercePharma的報(bào)道，在談及西達(dá)基奧侖賽在中國的供應(yīng)時(shí)，傳奇生物CEO黃穎同樣表示，可以在當(dāng)?shù)夭少徳牧?，?xì)胞生長所需的營養(yǎng)物質(zhì)和慢病毒載體。如果可以從國內(nèi)市場解決這些問題，可能意味著大量節(jié)省成本。