界面新聞?dòng)浾?| 李科文

界面新聞編輯 | 謝欣

4月14日，傳奇生物宣布，其與合作伙伴強(qiáng)生（J&J）旗下的楊森制藥公司（Janssen）和諾華就BCMA CAR-T產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)讓、生產(chǎn)及臨床供應(yīng)服務(wù)簽訂協(xié)議。傳奇生物與楊森制藥公司將和諾華啟動(dòng)必要的技術(shù)轉(zhuǎn)讓活動(dòng)，以便諾華執(zhí)行西達(dá)基奧侖賽（商品名：Carvykti，CAR-T細(xì)胞療法Cilta-cel)生產(chǎn)工藝。該協(xié)議自2023年4月12日起生效，有效期為三年。

值得注意的是，諾華同樣擁有自己的CAR-T治療產(chǎn)品，這也意味著，諾華作為傳奇/楊森的競爭對(duì)手同時(shí)，又成為了其供應(yīng)商。這種奇特的關(guān)系下，能否幫助傳奇生物提高產(chǎn)能？4月17日，傳奇生物向界面新聞表示，引進(jìn)諾華作為合同制造組織（CMO），也是為了能夠更快提高產(chǎn)能，擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模。

就在一個(gè)月前，疑因供應(yīng)受限，傳奇生物與合作伙伴楊森制藥公司暫停了英國推進(jìn)Carvykti。英國骨髓瘤患者慈善組織Myeloma UK于當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月13日發(fā)布聲明稱，楊森制藥公司已決定暫停在英國推進(jìn)Carvykti。該療法正在接受英國國家健康與護(hù)理卓越研究所(NICE)的評(píng)估，以便在英國醫(yī)保（NHS）中提供。這意味著Carvykti在一段時(shí)間內(nèi)將不會(huì)在英國上市。

作為一種近幾年熱度頗高的細(xì)胞基因療法，CAR-T即為嵌合抗原T細(xì)胞受體技術(shù)，其通過基因工程改造免疫細(xì)胞T細(xì)胞，使T細(xì)胞能夠重新高效識(shí)別特定抗原，從而殺死癌細(xì)胞。

從藥物生產(chǎn)和治療的流程上看，當(dāng)下的CAR-T療法均為自體化產(chǎn)品，傳統(tǒng)治療過程需要經(jīng)過患者抽血、體外制備（激活、轉(zhuǎn)染、擴(kuò)增）、檢驗(yàn)放行、凍干運(yùn)輸、回輸患者體內(nèi)等多個(gè)步驟。換而言之，CAR-T是患者自體免疫細(xì)胞單人、單批的細(xì)胞治療產(chǎn)品。不同于PD-1等生物制品起始原料相同，以放大實(shí)現(xiàn)大批量商業(yè)化生產(chǎn)，可以“藥等患者”，CAR-T藥物的生產(chǎn)工藝為小批量、多批次，只能“患者等藥”。

作為末線治療藥物，適用患者的等待時(shí)間通常非常有限。而CAR-T體外制備的時(shí)間超過兩周，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)的時(shí)間約為1個(gè)月或更長。

在此前之前，傳奇生物首席執(zhí)行官黃穎分析了Carvykti供應(yīng)受限的兩個(gè)因素。其一即為全行業(yè)的慢病毒載體短缺（industrywide shortage of lentiviral vectors）。另一個(gè)因素則是設(shè)計(jì)和培養(yǎng)治療性T細(xì)胞的能力或槽位受限。對(duì)此，傳奇生物進(jìn)行了多項(xiàng)擴(kuò)張工作，包括擴(kuò)建新澤西州的生產(chǎn)基地。

細(xì)胞治療基因治療行業(yè)專家周向軍教授則向界面新聞分析，傳奇生物的問題可能是低估了患者的訂單數(shù)量，未能提前向CDMO公司購買充足的慢病毒載體所致。他表示，“國外CAR-T公司使用的慢病毒載體通常由CDMO（醫(yī)藥定制研發(fā)生產(chǎn)）公司提供。整個(gè)行業(yè)慢病毒載體的產(chǎn)能是充足，甚至過剩的。不過，由于排期原因，CAR-T公司通常需要提前9個(gè)月向CDMO公司下訂單。”

實(shí)際上，Carvykti的商業(yè)化要求比臨床實(shí)驗(yàn)更為嚴(yán)格，且有更高的制造失敗率。FDA要求的商業(yè)Carvykti產(chǎn)品發(fā)布規(guī)范比臨床研究中使用的規(guī)范更為嚴(yán)格。此外，臨床試驗(yàn)中，研究人員對(duì)患者進(jìn)行篩選，以確定是否符合試驗(yàn)條件。但現(xiàn)實(shí)世界中，患者的基線特征更加多樣化。而患者的基線健康狀況會(huì)影響收集到的T細(xì)胞的活力和數(shù)量。

Carvykti是全球范圍內(nèi)第7款上市的CAR-T產(chǎn)品，也是第2款靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品，用于治療后線復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）患者。該產(chǎn)品最早由傳奇生物研發(fā)，其臨床數(shù)據(jù)在2017年6月的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO）上驚艷四座。同年12月，傳奇生物即牽手楊森制藥公司，共同推進(jìn)該藥的臨床開發(fā)和商業(yè)化。

2022年2月和5月，Carvykti分別獲美國食藥監(jiān)局（FDA）批準(zhǔn)上市、歐盟附條件上市許可。同年12月，傳奇生物在國內(nèi)提交的西達(dá)基奧侖賽新藥上市申請(qǐng)已獲國家藥監(jiān)局受理。