文|氨基觀察

在BTK抑制劑試圖攻下自身免疫的這些年里，希望和失望的故事輪番上演。

當(dāng)BTK抑制劑于腫瘤領(lǐng)域大獲成功后，一些人將目光投轉(zhuǎn)向BTK抑制劑的另一片應(yīng)許之地：重磅炸彈頻出的自身免疫疾病領(lǐng)域。

故事的開始，二期臨床試驗也的確出現(xiàn)過一些好消息，比如德國默克的BTK抑制劑evobrutinib，便在治療多發(fā)性硬化癥的2期臨床試驗中得到了積極結(jié)果。

遺憾的是，當(dāng)BTK抑制劑研究繼續(xù)深入，傳來的卻是一次又一次令人失望消息。包括賽諾菲、阿斯利康、禮來和羅氏在內(nèi)多家巨頭的BTK抑制劑，均在自免領(lǐng)域遭遇療效、安全性的雙重打擊。

一種懷疑的聲音開始出現(xiàn)：BTK抑制劑真能治療自免疾病嗎？

就在身處其中的人們，信心一點點消散之際，成功的天平，終于開始向堅守者慢慢傾斜。

8月9日，諾華的BTK抑制劑remibrutinib用于慢性自發(fā)性蕁麻疹兩項III期臨床研究均取得積極結(jié)果，達到所有主要終點和次要終點。這也是首個在自免領(lǐng)域成功完成三期臨床的BTK抑制劑。

在藥企圍繞著BTK抑制劑治療自免疾病，進行多年的追逐后，身處其中的人終于看到了創(chuàng)新藥研發(fā)中光亮的一面：即使挫折與失望常伴，但希望和期待還是更多一些。

01 反復(fù)倒在自免領(lǐng)域

在腫瘤領(lǐng)域，BTK抑制劑是當(dāng)之無愧的明星藥物。2022年，全球獲批上市5款BTK抑制劑合計銷售額達111億美元。

不過，隨著腫瘤領(lǐng)域的競爭越發(fā)擁擠，一些企業(yè)開始另辟蹊徑，就BTK抑制劑用于治療自身免疫疾病的適應(yīng)癥進行深入研究。

遺憾的是，相比于腫瘤領(lǐng)域，BTK抑制劑在自免領(lǐng)域的探索之路難言順利，此前，不管是在療效，還是安全性方面，BTK抑制劑的表現(xiàn)都難以讓人滿意。

從療效上來看，BTK抑制劑對多種自免疾病的進擊，均以失敗告終。

2018年禮來宣布終止引進產(chǎn)品Poseltinib治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床，理由是期中分析顯示缺乏療效；2021年9月，賽諾菲公布的治療天皰瘡的3期研究結(jié)果顯示，PRN1008與安慰劑達到完全緩解的患者比例無顯著差異，試驗未達到主要終點。

接二連三的失敗，讓市場開始懷疑，BTK抑制劑治療自免這條路真能走得通嗎？

陰影開始籠罩整個賽道。好在，仍有一些人還在堅持。

但沒想到，等待著這些堅持者的，是來自安全問題的打擊。

2022年6月30日，F(xiàn)DA暫停了賽諾菲BTK抑制劑PRN2246在多發(fā)性硬化癥和重癥肌無力的開展的3期臨床試驗，原因是臨床試驗中出現(xiàn)了多例藥物引發(fā)的肝損傷副作用。

這一問題不僅限于賽諾菲，默克的evobrutinib、諾誠健華的奧布替尼，都由于潛在肝損傷的問題，被FDA黃牌警告，暫停了部分臨床試驗。

要知道，自免領(lǐng)域與腫瘤領(lǐng)域不同，大多數(shù)自免疾病并不致命，但需要長期用藥，所以自免領(lǐng)域?qū)λ幬锏陌踩砸?，比腫瘤藥物高得多。這種情況下，如果安全性的隱憂解決不了，BTK抑制劑在自免領(lǐng)域的發(fā)展必然會受到影響。

在藥效和安全性的雙重打擊下，所有人都在等待一個好消息的出現(xiàn)，一個能給予所有堅守在這一領(lǐng)域的人信心的好消息。

02 一場久違的勝利

在經(jīng)歷一系列的BTK抑制劑挑戰(zhàn)自身免疫疾病失敗后，這一領(lǐng)域迎來了久違的勝利。

8月9日，諾華發(fā)布公告，其BTK抑制劑Remibrutinib的REMIX-1和REMIX-2兩項III期研究均達到所有主要終點和次要終點，即第12周時每周蕁麻疹活動評分（UAS7）與基線相比的絕對變化。

Remibrutinib是一種共價不可逆BTK抑制劑，具有非常高的選擇性，可快速結(jié)合無活性的BTK構(gòu)象，實現(xiàn)長期抑制，沒有結(jié)合的藥物則會從體內(nèi)清除，減少全身暴露，降低毒副作用。

或許Remibrutinib獨特的結(jié)構(gòu)，決定了其具有較好的安全性。

早在今年4月，諾華就表示，自家的BTK抑制劑可能不會和競爭對手的產(chǎn)品出現(xiàn)一樣的安全問題。迄今為止，在其臨床試驗中也的確沒有出現(xiàn)過肝損傷的跡象。

4個月后的今天，Remibrutinib帶來的勝利消息，也證明了其在安全性上的優(yōu)勢。

盡管諾華暫未透露Remibrutinib的具體安全性數(shù)據(jù)，不過，慢性自發(fā)性蕁麻疹這種疾病，對于藥物的安全性要求只會更高。因此，不難猜測，在安全性上，Remibrutinib的表現(xiàn)應(yīng)該不存在問題。

關(guān)于Remibrutinib更多的詳細臨床數(shù)據(jù)，諾華表示將會在近期召開的醫(yī)學(xué)會議上展示，屆時我們可以更進一步了解其安全性表現(xiàn)。

同時，諾華還預(yù)計，2024年開始會向監(jiān)管機構(gòu)提交Remibrutinib的上市申請，如果一切順利，Remibrutinib將成為近十年后第二款獲批治療蕁麻疹的生物制劑，也將成為首個拿下自免疾病適應(yīng)癥的BTK抑制劑。

這對于一眾還在自免領(lǐng)域沉浮的BTK抑制劑玩家來說，無疑是一個極大的鼓勵。

雖然Remibrutinib尚未獲批上市，但首個成功的三期臨床試驗，至少證明了，BTK抑制劑治療自免疾病的機制并不存在問題，安全性問題也并非是跨不過去的門檻。

所有的質(zhì)疑與不確定，也可以暫時告一段落。

03 競賽的新起點

諾華Remibrutinib的臨床成功，也將BTK抑制劑競賽帶到了新的起點。

過去，BTK抑制劑的主要競爭集中在血液瘤領(lǐng)域。不過，這一領(lǐng)域的競爭相當(dāng)激烈，百濟神州、禮來、艾伯維等眾多強勢選手扎堆，對于大部分后來者而言，想要在這一領(lǐng)域拿下一席之地，絕非易事。

但在自免領(lǐng)域，情況則大不相同。目前，尚未有BTK抑制劑獲批自免適應(yīng)癥，這也就意味著，這一領(lǐng)域的座次尚未確定。這種情況下，只要數(shù)據(jù)足夠能打，任何人都有機會脫穎而出。

作為全球僅次于腫瘤的用藥市場，自免領(lǐng)域一直蘊藏著巨大機遇。

比如，上一任藥王修美樂，2022年年銷售額212億美元，靠的就是自免領(lǐng)域的巨大優(yōu)勢。當(dāng)然，自免頂流不只有修美樂。全球藥物銷售額前100名中，自免藥物占比超過20%。

重磅炸彈頻出，使得人們對于BTK抑制劑進軍自免領(lǐng)域期待極高，因此，即便倍受打擊，大部分玩家們也仍然沒有輕易放棄。

比如，默克并沒有停止evobrutinib的現(xiàn)有的3期臨床研究，賽諾菲也于去年調(diào)整了tolebrutinib的臨床試驗方案而繼續(xù)進行試驗，并且5月份羅氏的fenebrutinib在治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥（RMS）的2期FENopta研究取得了積極結(jié)果。

如果說，過去這些藥企是在巨大的失敗壓力下謹慎前行，那么，如今諾華的成功，至少讓他們看到了希望的光亮。

看上去，在BTK抑制劑搶占自免領(lǐng)域的戰(zhàn)爭中，勝利的天平已經(jīng)開始向勇敢堅持的藥企緩緩傾斜。接下來，留給藥企們的考驗，或許將是，如何在這條新賽道中占據(jù)上風(fēng)。