文｜氨基財經(jīng)  林曉晨

作為近20年來首款獲批的阿爾茲海默癥（簡稱AD）新藥，Aduhelm原本備受市場期待。

但在Biogen剛剛發(fā)布的一季報中，Aduhelm的銷售額卻僅為280萬美元，遠不及上市初期市場單季1600萬美元的積極預期。

迫于經(jīng)營壓力，今年3月Biogen開啟了一輪關于Aduhelm的裁員，希望借此節(jié)省5億美元的成本；4月22日Biogen又主動撤回了Aduhelm在歐洲的上市申請。

同時，此前主推Aduhelm的CEO Michel Vounatsos也慘淡下臺。這些舉動意味著，在Biogen的未來規(guī)劃中，似乎已經(jīng)沒有了Aduhelm的位置，

上市317天后，Aduhelm已經(jīng)瀕臨死亡，讓其成為距離打敗阿爾茲海默癥最近的“失敗者”。據(jù)美國藥品研究與制造商協(xié)會在2018年的報告顯示，阿爾茨海默癥新藥研發(fā)的失敗率高達99.6%，如今這一比例或將再次提升。

無數(shù)藥企紛紛折戟，究竟為何AD會成為藥企的研發(fā)黑洞？Aduhelm商業(yè)化失敗又帶來怎樣的啟示呢？

心急的Biogen，遺憾的Aduhelm

在AD這個藥企研發(fā)“死亡谷”中，失敗似乎已經(jīng)成為一種很正常的事情。畢竟失敗率高達99.6%。

但Aduhelm的失敗卻充滿了遺憾，如果再給它一些時間，或許故事的結局就將完全不同。

Aduhelm并非毫無效果，它能夠有效地使阿爾茲海默癥患者的淀粉樣斑塊減少，而這也是它能夠獲得FDA批準的原因。

今年3月，Biogen再次公布了Aduhelm的三期臨床試驗長期數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，在以100mg /mL劑量靜脈注射Aduhelm近2年半后，試驗患者的淀粉樣蛋白-β斑塊和血漿p-tau181兩個關鍵特征“顯著降低”。

即使如此，Aduhelm在商業(yè)化方面依然舉步維艱。究其原因在于很多醫(yī)生依然不相信Aduhelm能夠治療AD，絕大多數(shù)的醫(yī)生并不愿意開出Aduhelm的處方。這也使得Aduhelm銷量遠不及市場預期。

尤其是今年1月13日，美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心（CMS）正式確認，將對Aduhelm實行限制性覆蓋草案，CMS將僅為那些經(jīng)檢查后合格的臨床試驗患者提供Aduhelm的醫(yī)療保險覆蓋。

這也就意味著，Aduhelm幾乎失去了醫(yī)保覆蓋，患者人數(shù)將受到嚴格限制。雖然在去年底，Biogen已經(jīng)將Aduhelm的售價降低50%，由5.6萬美元下調至2.8萬美元，但這依然是很多普通美國家庭難以負擔的高昂費用。

復盤Aduhelm上市后的表現(xiàn)，我們可以看到Biogen在Aduhelm的布局上有些操之過急，如果其能夠靜下心來進一步完成后續(xù)臨床研究，那么Aduhelm或許能夠用數(shù)據(jù)來征服市場。

一方面，當初Aduhelm獲得FDA的批準上市本就充滿爭議。審批過程中，Aduhelm遭遇到FDA組委會的一致反對，但FDA力排眾議，認為Aduhelm有可能顛覆如今阿爾茲海默癥的治療方式方才予以放行。

FDA組委會由行業(yè)內的專家組成，專門處理FDA拿捏不準的事項。不難看出，在業(yè)內人眼中Aduhelm并不受待見。在當時Biogen最正確的做法其實不是推進Aduhelm商業(yè)化，而是想辦法說服業(yè)內專家們。

另一方面，Aduhelm上市背后實則是附帶條件的，那就是上市之后Aduhelm仍需進行一項臨床試驗，以此來證明自身的實力。顯然FDA也希望Biogen能用數(shù)據(jù)征服專家們，但Biogen直到今年3月底，才向FDA交出了遲來的4期ENVISION試驗的最終研究方案，并將于5月開始篩選患者。

沒有專家組的支持，缺乏臨床數(shù)據(jù)的支撐，Biogen就想將Aduhelm迅速商業(yè)化，這顯然有違常理。Aduhelm盡管擁有近20年首款獲批阿爾茲海默癥新藥的光環(huán)，但這卻并不能夠說服謹慎的美國醫(yī)生們，畢竟在美國看病是一個大事。

歸根到底，Aduhelm緩解的是淀粉樣蛋白-β斑塊的情況，但這種淀粉斑塊到底是不是阿爾茲海默癥的誘發(fā)因素，依然存在爭議，尤其是之前很多藥企接連在這一路線失敗的情況下。

Aduhelm現(xiàn)在缺少的不是商業(yè)化能力，而是切實可行的臨床數(shù)據(jù)，只有最終的療效才能驗證它的有效性。

神秘的阿爾茲海默癥

美國醫(yī)生們的謹慎不無道理，因為時至今日AD身上依然充滿神秘。

1906年11月3日，在德國西南部第37屆精神病學家會議上，一位名叫阿洛伊斯·阿爾茨海默的醫(yī)生，向世界報告了一種全新的精神疾病。

他在精神病醫(yī)院當助理的時候，記錄了一位名叫奧古斯特的50歲女子的病情，當時她出現(xiàn)了偏執(zhí)、失眠、記憶障礙、攻擊性和神經(jīng)錯亂等精神疾病，并在患病5年后就去世了。

后來對奧古斯特的尸檢中，阿爾茲海默發(fā)現(xiàn)她的腦組織中出現(xiàn)了明顯的淀粉斑塊和神經(jīng)原纖維纏結，而這也是AD被發(fā)現(xiàn)的開端。

隨后幾年中，阿爾茲海默又發(fā)表了三個病例，并在1911年發(fā)現(xiàn)了一個“僅斑塊”的患者，后來淀粉斑塊和神經(jīng)原纖維纏結被證實為同一疾病的不同階段。

人們對于AD的了解從這里開始，但也停留于此。時至今日，AD依然是世界上最困難的疾病之一，醫(yī)療界對于它的發(fā)病原理依然知之甚少，大多數(shù)醫(yī)療手段都是通過觀測病人的特征來判斷發(fā)病原因。

例如，以Aduhelm為代表的“Aβ級聯(lián)假說”正是AD最典型的病例特征，同時也是最主流的病理假說。

正常人的大腦中，存在一種大蛋白淀粉樣前體蛋白（APP），它被專門的酶所切割成β-淀粉樣蛋白和其他短鏈淀粉樣蛋白，不會有任何的影響。但隨著時間推移，人腦中對于APP的處理效率下降，從而逐漸形成積累，也就形成了斑塊。

遺傳學家John Hardy發(fā)現(xiàn)，很多AD患者出現(xiàn)基因突變，導致APP被切割后的β-淀粉樣蛋白變得更粘稠或更豐富，而他們也更容易患上AD。這就是“Aβ級聯(lián)假說”。

根據(jù)這種假說，理論上人類只要阻止β-淀粉樣蛋白積累引起的觸發(fā)事件，也就可以阻止AD的發(fā)生。但藥物的研發(fā)并非說起來那么簡單，在這一路線上失敗的藥企不勝枚舉。

追根溯源，“Aβ級聯(lián)假說”實則存在兩種治療路線：抑制路線和清除路線。

抑制路線主要是通過阻斷APP的切割酶，以此來減少β-淀粉樣蛋白的生成，從而達到降低斑塊的目的。但很可惜，眾多針對于β-分泌酶的臨床試驗都以失敗告終，最終這一路線的最大推手輝瑞，也在2018年宣布退出AD領域。

清除路線則采用免疫療法，分為主動免疫療法和被動免疫療法兩種類型。主動免疫療法通過注射Aβ抗原，從而激活機體的免疫系統(tǒng)，但大多數(shù)試驗結果顯示，這種做法存在嚴重的不良反應。

目前較為成功的是被動免疫療法，也就是通過向患者注入Aβ抗體來直接清除β-淀粉樣蛋白，從而避免斑塊的形成。Aduhelm正是這種療法的代表，同樣與其有相同路線的還有羅氏、禮來等公司。

國內方面，恒瑞醫(yī)藥的SHR-1707是為數(shù)不多進入臨床階段的國產(chǎn)AD新藥，同樣采用的是“Aβ級聯(lián)假說”的被動免疫療法。

Aduhelm失敗讓藥企研發(fā)回歸理性

日漸式微的Aduhelm雖然充滿遺憾，但也并非完全的失敗。

從Biogen持續(xù)發(fā)布的三期臨床試驗長期數(shù)據(jù)中，我們可以看到Aduhelm的數(shù)據(jù)依然是存在積極意義的，甚至可以說Aduhelm已經(jīng)達到了設計之初的目的。

之所以Aduhelm不被醫(yī)生們接受，是因為Biogen急于商業(yè)化的態(tài)度，如果Biogen能夠利用率先獲批優(yōu)勢，進一步夯實臨床數(shù)據(jù)，那么相信Aduhelm是能夠獲得市場認可。

但Biogen卻在獲批的第一時間就急于搶占市場，似乎想在羅氏和禮來之前，吃掉整個300萬AD患者的大蛋糕，從而忽略了業(yè)界的觀點。

商業(yè)化遇阻，并不意味著Aduhelm沒有療效，而是Biogen的戰(zhàn)略失敗。勇闖“死亡谷”的Biogen和Aduhelm仍值得被記住。

換一個角度看，Aduhelm商業(yè)化失敗，對于整個AD行業(yè)發(fā)展來說并非壞事。如果Aduhelm順利大賣，那么反而會打擊其他幾家醫(yī)藥公司的研發(fā)積極性，向市場傳遞市場能力大于研發(fā)能力的錯誤訊號。

當然，在沒有臨床數(shù)據(jù)驗證之前，我們并不能說“Aβ級聯(lián)假說”就是AD的正解。除出現(xiàn)淀粉斑塊外，AD患者中還會出現(xiàn)Tau 蛋白異常、鐵元素超負荷、血管結構改變、胰島素含量過高等現(xiàn)象，并由此誕生了Tau 蛋白假說、鐵離子紊亂假說、神經(jīng)炎癥假說等路線。

不難發(fā)現(xiàn)，Aduhelm商業(yè)化失敗的癥結并不在于路線本身，而是并沒有經(jīng)過足夠的臨床積淀。

或許在未來幾年中，就會出現(xiàn)其他路線的AD新藥，如“Tau 蛋白假說”等。但即使如此，“Aβ級聯(lián)假說”也是目前為止距離成功最近、最主流的研發(fā)路線。

對于藥企而言，并不需要為Aduhelm的商業(yè)化失敗而沮喪。當一個行業(yè)被資本過度關注，就會發(fā)生類似于Aduhelm這樣商業(yè)化重于研發(fā)的事情。

Aduhelm商業(yè)化遇阻不意味著沒有療效，“Aβ級聯(lián)假說”也沒有被證偽。它的失敗，只不過是讓人類對于AD的研究又重新回歸了理性而已。