文｜財(cái)健道 尹莉娜 張羽岐

編輯｜尹莉娜

今日凌晨4時(shí)，備受矚目的國(guó)產(chǎn)PD-1信迪利單抗在美上市審評(píng)問(wèn)題討論會(huì)結(jié)束，美國(guó)藥監(jiān)局腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（FDA-ODAC）的投票以14:1的壓倒性反對(duì)結(jié)果告終。

6小時(shí)后，處于“風(fēng)暴中心”的信達(dá)生物火速回應(yīng)，力求在公告中保留體面：“FDA沒(méi)有任何對(duì)于信迪利單抗安全性和有效性問(wèn)題的質(zhì)疑……FDA在新藥審批過(guò)程中將采納ODAC的投票意見(jiàn)，但ODAC投票意見(jiàn)不具有對(duì)FDA決策的約束力。”

基于過(guò)去美國(guó)創(chuàng)新藥審評(píng)的歷史情況，業(yè)內(nèi)普遍已經(jīng)將信迪利單抗此次闖關(guān)FDA的結(jié)局與“失敗”畫(huà)上等號(hào)。也就是說(shuō)，ODAC（腫瘤藥物咨詢委員會(huì)）或?qū)⒂绊慒DA的審批決定，信達(dá)PD-1仍需進(jìn)行多地區(qū)臨床試驗(yàn)以證明其使用性。

資本市場(chǎng)“聞風(fēng)而跌”，信達(dá)生物（01801.HK）11日收跌7.47%，其他PD-1出海企業(yè)股價(jià)同步跟跌3%以上。而受出海問(wèn)題煩擾已久的信達(dá)生物，自去年11月底至今，股價(jià)已從每股73.5元降至30.55元，跌幅達(dá)58.4%，市值蒸發(fā)超600億。

01 爭(zhēng)議：對(duì)照組、試驗(yàn)終點(diǎn)及人群的選擇

正如信達(dá)生物所言，F(xiàn)DA對(duì)于信迪利單抗的安全性、有效性的確沒(méi)有質(zhì)疑，此次討論會(huì)也打消了關(guān)于臨床數(shù)據(jù)完整性的顧慮。但美國(guó)專(zhuān)家關(guān)于其臨床試驗(yàn)的其他質(zhì)疑，仍不可忽略，并且值得其他本土出海者警惕。

具體包括，單一國(guó)家的臨床實(shí)驗(yàn)不適用美國(guó)及其他國(guó)家的臨床多樣性；與頭對(duì)頭SOC（新藥聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療）相比，PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）終點(diǎn)未必可靠等。

這些爭(zhēng)議產(chǎn)生的原因在于，中、美兩國(guó)對(duì)于新藥申報(bào)上市的臨床試驗(yàn)、審批要求存在差異，而信迪利單抗臨床試驗(yàn)在開(kāi)展設(shè)計(jì)之初，僅針對(duì)中國(guó)審批，如今以該實(shí)驗(yàn)結(jié)果赴美出海，必然受到FDA關(guān)于是否符合對(duì)方審批要求和法規(guī)的考察。

信達(dá)生物的身后，在FDA排隊(duì)上市的國(guó)產(chǎn)PD-1還有3款，君實(shí)生物的特瑞普利單抗、康方生物的派安普利單抗和百濟(jì)神州替雷利珠單抗，均已提交BLA申請(qǐng)。

而放眼到PD-1以外的整個(gè)創(chuàng)新藥市場(chǎng)，中國(guó)還有超過(guò)25款正在申報(bào)BLA的藥物，其中不乏未開(kāi)展國(guó)際多中心臨床研究者，都將面臨與信達(dá)同樣的嚴(yán)格考核。

除了對(duì)受試者人群和試驗(yàn)終點(diǎn)的選擇，美國(guó)專(zhuān)家對(duì)于信迪利單抗試驗(yàn)的對(duì)照組也表現(xiàn)出極大不滿，這涉及到倫理審查問(wèn)題。

有提問(wèn)者對(duì)信達(dá)生物在美國(guó)的合作伙伴禮來(lái)（Eli Lilly）發(fā)出質(zhì)疑：“禮來(lái)對(duì)剝奪患者延長(zhǎng)總體生存期的治療的化療組感到滿意嗎？禮來(lái)進(jìn)行了多少次試驗(yàn)，剝奪了患者獲得已知生存優(yōu)勢(shì)的治療方法？”

一位在場(chǎng)專(zhuān)家也表示：“我對(duì)這個(gè)問(wèn)題感到非常不舒服，因?yàn)橐阎煼梢愿纳埔荒暌陨系钠骄媛?，而患者卻沒(méi)有得到它。我希望委員會(huì)成員就這部分進(jìn)行一些討論。我知道PD-1可能當(dāng)時(shí)還沒(méi)有在中國(guó)市場(chǎng)上銷(xiāo)售，但是由于未來(lái)還會(huì)有很多在中國(guó)或其他地區(qū)的試驗(yàn)采用非標(biāo)準(zhǔn)療法作對(duì)照組，我們認(rèn)為有必要進(jìn)行討論?！?/p>

簡(jiǎn)言之，對(duì)于已有更好療法上市的適應(yīng)癥，如果選擇了化療或安慰劑等作為對(duì)照，是不被美專(zhuān)家所接受的。

雖然信達(dá)對(duì)此做出了有依據(jù)的回應(yīng)——在當(dāng)年K藥治療的單個(gè)患者成本高達(dá)數(shù)十萬(wàn)，并且能夠在國(guó)內(nèi)開(kāi)展的醫(yī)院數(shù)量甚少……如果需要使用FDA指導(dǎo)研究的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)假設(shè)（OS+頭對(duì)頭），這樣的試驗(yàn)將面臨重大的可行性挑戰(zhàn)，它需要招募2,000多名患者，需要7年時(shí)間才能完成。

但這樣的理由也無(wú)法再支撐今后的藥企做同樣選擇，因?yàn)橹袊?guó)NMPA去年7月關(guān)于抗腫瘤藥物的臨床試驗(yàn)指導(dǎo)文件中也更新了這一原則，即這類(lèi)情況應(yīng)當(dāng)開(kāi)展“頭對(duì)頭試驗(yàn)”，Me-too甚至me-worse藥物的泡沫將被逐一戳破。

02 本土創(chuàng)新藥出?！皩氋F的一課”

對(duì)于信達(dá)生物而言，PD-1出海受阻無(wú)疑是一大打擊。但對(duì)于國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)而言，卻是“寶貴的一課”。

另一本土PD-1藥企的內(nèi)部人士告訴《財(cái)健道》，其并不認(rèn)為美國(guó)FDA或ODAC在針對(duì)中國(guó)藥企，本土藥企應(yīng)當(dāng)厘清在美上市的具體標(biāo)準(zhǔn)，但其根本目的，是為了在今后將目光轉(zhuǎn)向自身產(chǎn)品研發(fā)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)等過(guò)程，以求完善和進(jìn)步。

換句話說(shuō)，F(xiàn)DA針對(duì)的，是任何鉆臨床試驗(yàn)替代終點(diǎn)的空子、“以次充好”走捷徑的行為。倘若泡沫泛濫，醫(yī)療領(lǐng)域絕難承受一場(chǎng)“次貸危機(jī)”式的災(zāi)難。

對(duì)FDA來(lái)說(shuō)，對(duì)于其本國(guó)藥企上市多年的PD-1審批，也沒(méi)有放松專(zhuān)業(yè)性底線。在2021年，F(xiàn)DA對(duì)羅氏阿替利珠單抗的兩個(gè)適應(yīng)癥，默沙東帕博利珠單抗的三個(gè)適應(yīng)癥，以及百時(shí)美施貴寶納武利尤單抗的一個(gè)適應(yīng)癥，展開(kāi)了復(fù)核審查大會(huì)，最后對(duì)其中2個(gè)適應(yīng)癥進(jìn)行撤銷(xiāo)。

除此之外，去年3月，百時(shí)美施貴寶、阿斯利康、默沙東和羅氏四家公司與FDA達(dá)成協(xié)議、宣布撤銷(xiāo)了另外四個(gè)新適應(yīng)癥的加速審批，撤銷(xiāo)原因是確證性試驗(yàn)不符合上市后要求（PMR）。

所以，盡管工商業(yè)界對(duì)FDA的監(jiān)管有不同看法，但對(duì)其專(zhuān)業(yè)能力卻一致認(rèn)同。許多FDA審查員是碩士或博士學(xué)位，擁有“醫(yī)生、律師、分析師、科學(xué)家”等多重身份，或在大學(xué)或科研機(jī)構(gòu)兼任教授。

去年6月18日，F(xiàn)DA發(fā)布首份患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)在監(jiān)管決策中使用的評(píng)價(jià)報(bào)告。作為2016年《21世紀(jì)醫(yī)藥法案》的一部分，第3004節(jié)要求FDA需要在2021年、2026年和2031年分別發(fā)布患者數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)報(bào)告。

報(bào)告指出，患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)該成為患者報(bào)告結(jié)局（PRO）和臨床結(jié)局評(píng)價(jià)（COA）的核心作用。這代表著，根據(jù)替代終點(diǎn)加速審批上市的腫瘤治療藥物們，將被要求進(jìn)行上市后的確證性實(shí)驗(yàn)，并隨時(shí)面臨撤市風(fēng)險(xiǎn)。

2021年12月8日，F(xiàn)DA發(fā)布了《使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)和真實(shí)世界證據(jù)支持藥品和生物制品監(jiān)管決策的考量因素》指南草案。當(dāng)然，都是為了在藥品上市后能繼續(xù)觀察、研究，且最重要也最關(guān)鍵地——進(jìn)行監(jiān)管。

對(duì)創(chuàng)新藥研發(fā)來(lái)說(shuō)，九死一生是常態(tài)。要在這樣的常態(tài)中活下來(lái)，并且學(xué)著適應(yīng)與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)接軌，是未來(lái)本土創(chuàng)新藥企業(yè)最艱難的考驗(yàn)。

制圖｜李紫雅

（作者系《財(cái)經(jīng)》研究員，嚴(yán)瑞對(duì)本文亦有貢獻(xiàn)）

參考文獻(xiàn)【1】信達(dá)ODAC會(huì)議紀(jì)要. 海通醫(yī)藥. 2022.2.11

【2】數(shù)據(jù)失真、PD-1扎堆，F(xiàn)DA反內(nèi)卷，中國(guó)創(chuàng)新藥企怎么辦?. 財(cái)健道.2022.01.05