文｜天府財(cái)經(jīng)
中國醫(yī)藥創(chuàng)新浪潮已歷十年，創(chuàng)新的標(biāo)準(zhǔn)是越來越高。當(dāng)下，能抓住中國資本眼球的新藥品種，其研發(fā)進(jìn)度必然能在世界范圍內(nèi)名列前茅，其設(shè)計(jì)思路必然具有同類最佳潛力，其研發(fā)數(shù)據(jù)必然能引發(fā)全球同仁關(guān)注。想克服內(nèi)卷就得“更快更好”。
2021年與2022年交接時刻，基石藥業(yè)連發(fā)三則喜訊震動業(yè)界，難得的是，相關(guān)的三個管線全是“更快更好”的案例：
- 擇捷美?（舒格利單抗注射液）獲得中國藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)上市，是全球首個獲批用于聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀和非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的PD-L1抗體，有望成為全球首個同時覆蓋III期和IV期NSCLC全人群的PD-(L)1抗體；
- 第三代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制劑洛拉替尼獲得NMPA批準(zhǔn)開展用于ROS1陽性NSCLC患者的關(guān)鍵性臨床研究，有望為出現(xiàn)耐藥的該類患者提供新的治療手段；
- 靶向受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1（ROR1）的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）CS5001獲得美國食藥監(jiān)局（FDA）批準(zhǔn)開展臨床研究，其進(jìn)度位列全球第一梯隊(duì)，其構(gòu)建方案具有許多能帶來臨床優(yōu)勢的差異化特征，其研究數(shù)據(jù)入選2021年第33屆國際分子靶標(biāo)與癌癥治療大會重磅研究摘要。
相較擇捷美?和洛拉替尼，CS5001更加特別。因?yàn)檫@類靶向ROR1的ADC在沒有獲批上市的情況下交易價值已達(dá)數(shù)十億美元。默沙東(MRK)以27.5億美元收購了VelosBio公司，其主要產(chǎn)品為VLS-101（處于臨床Ⅰ/Ⅱ期）；勃林格殷格翰以超過14億美元的價格收購NBE-Therapeutics的所有股份，從而獲得后者的主要新藥NBE-002及其ADC平臺。VLS-101和NBE-002都是靶向ROR1的ADC。
參照同類品種，即使保守估計(jì)，基石藥業(yè)CS5001價值也已超過10億美元。
它為何如此值錢？本文一探究竟。
時代寵兒ADC
論當(dāng)今世界新藥研發(fā)方向中的寵兒，ADC必有一席。這種行業(yè)的選擇與新藥開發(fā)者的理念密切相關(guān)。早期的抗腫瘤藥物只能通殺腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞，造成嚴(yán)重的副作用。早在一百多年前，諾貝爾醫(yī)學(xué)獎獲得者保羅·埃爾利希就提出要研發(fā)特殊的藥物，只針對病原體的特殊結(jié)構(gòu)特點(diǎn)發(fā)揮殺傷作用，不影響正常組織和細(xì)胞。
ADC較為完美地實(shí)現(xiàn)了這一想法，它是由單克隆抗體（mAb）、偶聯(lián)鏈（linker）和細(xì)胞毒性小分子（cytotoxin/）三部分偶聯(lián)組成的藥物。ADC進(jìn)入人體后，主要通過單抗結(jié)構(gòu)部分與癌細(xì)胞抗原結(jié)合，之后進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)，然后被偶聯(lián)鏈連接的細(xì)胞毒分子獲得釋放并殺死癌細(xì)胞，這個策略可以最大化療效和最小化全身毒性。
全球范圍內(nèi)已經(jīng)獲批的ADC類藥物達(dá)到十余款，半數(shù)是在2019年及之后獲批。上市品種公布的2020年全球銷售數(shù)據(jù)合計(jì)34億美元。其中美國市場上，ADC銷售額從2016年的3.29億美元增長至2020年的14.7億美元，而根據(jù)權(quán)威期刊NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY上論文的預(yù)測，到2026年，目前已上市的ADC品種全球合計(jì)銷售額將達(dá)到164億美元。
正因?yàn)檫@種磅礴的市場潛力，2020年全球藥企對ADC管線的追求如火如荼，交易額約400億美元。
ADC成為時代的寵兒，CS5001是ADC中的佼佼者。
ADC品種眾多，CS5001為何值錢？
在研ADC數(shù)量超過百項(xiàng)，但并不是每一款都擁有美好前程。什么樣的ADC值錢，業(yè)界也早有判斷方法，要從三個維度加以考量。
1、關(guān)于靶點(diǎn)的考量—CS5001針對的ROR1靶點(diǎn)兼具科學(xué)性與商業(yè)性
選擇靶點(diǎn)，不但是ADC成功開發(fā)的基礎(chǔ)，也是其商業(yè)化的基礎(chǔ)。這種選擇隨基礎(chǔ)科學(xué)研究的發(fā)展發(fā)生漸進(jìn)式的變化，并與商業(yè)價值達(dá)成微妙的平衡。
舉個例子，HER2靶點(diǎn)是高度成熟的靶點(diǎn)Claudin。
18.2靶點(diǎn)是較為成熟的靶點(diǎn)，針對HER2的國內(nèi)在研ADC超過20家，針對Claudin 18.2的國內(nèi)在研ADC也達(dá)到7家。繼續(xù)在這樣的賽道加注，并不理智。但一味追求獨(dú)家，去針對不了解或不適合的靶點(diǎn)進(jìn)行ADC開發(fā)，臨床失敗率又顯然太高。
基石藥業(yè)CS5001針對的ROR1靶點(diǎn)同時滿足了科學(xué)性與商業(yè)性上的追求。
先說科學(xué)性。理想的ADC靶點(diǎn)抗原應(yīng)該在腫瘤細(xì)胞表面特異性表達(dá)，且表達(dá)量較高，靶點(diǎn)抗原與抗體結(jié)合后能引發(fā)ADC的內(nèi)化。ROR1靶點(diǎn)正是在包括白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等多種腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)，而在正常組織極少存在；臨床前研究表明，CS5001與人源ROR1結(jié)合后，迅速被表達(dá)ROR1的癌細(xì)胞內(nèi)化。
再說商業(yè)性。針對ROR1靶點(diǎn)的ADC中，勃林格殷格翰的NBE-002處于臨床II期，默沙東的ALS-101處于臨床Ⅰ/Ⅱ期，基石藥業(yè)的CS5001進(jìn)入臨床I期。這是全球第一梯隊(duì)陣容，國內(nèi)還沒有幾家企業(yè)參與到ROR1靶點(diǎn)開發(fā)中。而ROR1與多種腫瘤的相關(guān)性，更加為未來臨床研究的差異化創(chuàng)造了機(jī)遇，大家可以選擇不同的細(xì)分癌癥領(lǐng)域進(jìn)行市場開拓，不必扎堆。
開發(fā)ADC，只有像CS5001一樣選擇正確的靶點(diǎn)，才能事半功倍。
2、關(guān)于ADC構(gòu)建的考量—CS5001的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)優(yōu)勢是商業(yè)價值的基礎(chǔ)
ADC必須足夠好，才能在日益激烈的臨床用藥開發(fā)競賽中脫穎而出。好不好，要看構(gòu)建。
ADC的構(gòu)建首先必須有合適的靶向抗原的單抗。CS5001選擇了同時具有多種特性的人源化抗體：低免疫原性提高了用藥安全性和治療窗；對腫瘤表面抗原有高特異性和高親和力，減低副作用，減少ADC進(jìn)入人體循環(huán)系統(tǒng)后而尚未結(jié)合腫瘤細(xì)胞前的損耗；有較長的半衰期，利于ADC在腫瘤組織的富集。
ADC的細(xì)胞毒小分子是ADC的殺傷效應(yīng)分子，是決定藥效的關(guān)鍵因素。在兩種細(xì)胞毒小分子中，CS5001選擇了靶向DNA的吡咯并苯二氮卓類（PBD)分子，而非靶向微管蛋白的MMAE分子。這一選擇非常具有前瞻性，因?yàn)榕R床前研究中使用的人套細(xì)胞淋巴瘤Jeko-1模型研究數(shù)據(jù)證實(shí)，與基于MMAE分子的ROR1 ADC相比，CS5001在相等毒性劑量下展現(xiàn)出了更高的療效。
ADC的偶聯(lián)鏈?zhǔn)浅晒?gòu)建ADC的最關(guān)鍵因素，直接約束抗體和毒性分子的藥代動力學(xué)，對治療窗口起決定作用。CS5001的偶聯(lián)鏈設(shè)計(jì)在業(yè)界獨(dú)樹一幟，其特有β-葡萄糖苷酸偶聯(lián)鏈和PBD前毒素二聚體；偶聯(lián)鏈和前毒素均能被腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)的溶酶體β-葡萄糖醛酸酶切割；偶聯(lián)鏈在血液中保持穩(wěn)定，而在被腫瘤細(xì)胞內(nèi)化后，迅速被切割釋放PBD前毒素，繼而PBD前毒素在腫瘤細(xì)胞內(nèi)被激活，從而殺死腫瘤細(xì)胞。偶聯(lián)鏈加前毒素的“雙控”機(jī)制有效地確保游離藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)特異釋放，解決了與傳統(tǒng)PBD載荷有關(guān)的典型毒性問題，擁有更好的安全性。
ADC的構(gòu)建必須符合工業(yè)化成本原則。傳統(tǒng)偶聯(lián)方式會產(chǎn)生數(shù)百萬計(jì)的不同形式的ADC藥物分子，批次間樣品一致性難以做到，工業(yè)化生產(chǎn)的成本更是難以控制。CS5001利用定向偶聯(lián)技術(shù)獲得精準(zhǔn)的藥物抗體比率（DAR），便于實(shí)現(xiàn)均質(zhì)生產(chǎn)及大規(guī)模生產(chǎn)。
CS5001獨(dú)特的構(gòu)建設(shè)計(jì)鑄就其商業(yè)價值的基礎(chǔ)。
3、關(guān)于臨床前研究數(shù)據(jù)的考量—CS5001入選重磅研究摘要
對任何藥物來說，優(yōu)秀的研究數(shù)據(jù)是其價值的最終體現(xiàn)。
2021年10月，CS5001的臨床前研究數(shù)據(jù)入選2021年第33屆國際分子靶標(biāo)與癌癥治療大會重磅研究摘要，并通過海報(bào)形式展示研究結(jié)果。
臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，CS5001在多種表達(dá)ROR1的細(xì)胞系展現(xiàn)出了較強(qiáng)的選擇性細(xì)胞毒性，并在異種移植小鼠模型中顯示出顯著的體內(nèi)抗腫瘤活性；對小鼠、大鼠和食蟹猴ROR1具有相似親和力，并能迅速被表達(dá)ROR1的癌細(xì)胞內(nèi)化；對ROR1高表達(dá)細(xì)胞系如Jeko-1和MDA-MB-231(人乳腺癌細(xì)胞)均展示出強(qiáng)大的細(xì)胞毒性，CS5001的癌細(xì)胞生長抑制活性與ROR1密度密切相關(guān)。
在如此早期的研究中表現(xiàn)出劑量依賴性抗腫瘤活性，CS5001的成藥前景一片光明。
基石藥業(yè)的管線特點(diǎn)
我們探討了CS5001為什么這么值錢，就是因?yàn)樗旄?。?shí)際上，基石藥業(yè)擁有一批同類首創(chuàng)（更快）或同類最佳（更好）的管線。
國內(nèi)擁有三大免疫治療骨架藥物（PD-1單抗/PD-L1單抗/CTLA-4單抗）的藥企屈指可數(shù)，基石藥業(yè)不但名列其中，而且三個品種全部與跨國藥企或國內(nèi)大型藥企達(dá)成市場合作，展示出同類最佳潛力。其中，PD-L1單抗擇捷美?海外市場規(guī)模達(dá)數(shù)百億美元。
基石藥業(yè)擁有的精準(zhǔn)治療藥物普吉華?和泰吉華?均已上市，艾伏尼布也即將獲批，洛拉替尼已進(jìn)入關(guān)鍵性臨床研究，完成后即可申請上市。艾伏尼布是全球首創(chuàng)藥物，普吉華?和泰吉華?都是同類藥物中首個在中國獲批的品種，洛拉替尼是全球同類最佳品種。
基石藥業(yè)因應(yīng)新技術(shù)發(fā)展變局，適時推出了管線2.0戰(zhàn)略，CS5001和三特異性抗體CS2006都是其中代表。CS2006已于去年9月進(jìn)入臨床研究階段，同樣具有獨(dú)特設(shè)計(jì)，能夠使PD-L1和4-1BB雙靶點(diǎn)作用的潛力最大化，通過結(jié)合HSA延長半衰期并帶來給藥便利，并有望避免使用傳統(tǒng)4-1BB激動劑抗體時所觀察到的肝毒性，臨床優(yōu)勢明顯。
看藥企，最終看的就是管線價值。而評論管線價值，最終看其臨床價值，是否具有同類首創(chuàng)或同類最佳的品質(zhì)，這道理顛簸不破。