文|動脈網(wǎng)
就在月初，再生元在美國起訴諾華，稱其通過欺詐手段獲得專利，并利用專利阻止再生元進(jìn)入預(yù)填充注射器市場。
再生元認(rèn)為早在2005年，它與提供藥物灌裝服務(wù)的公司Vetter簽訂合同，為其與拜耳合作研發(fā)的抗VEGF產(chǎn)品阿柏西普（EYLEA）開發(fā)預(yù)充式注射器，并擁有相關(guān)專利的所有權(quán)。而Vetter之后與諾華達(dá)成協(xié)議，開發(fā)雷珠單抗（Lucentis）的預(yù)充式注射器侵犯了該項專利。
官司的背后反映出兩大抗VEGF藥物阿柏西普（Eylea）和雷珠單抗（Lucentis）之間激烈的競爭。兩款藥物多年來一直在眼科領(lǐng)域中互爭高低。這次專利官司的勝負(fù)，或?qū)⒆笥覂煽钏幬锏氖袌鲎邉荨?/p>
國內(nèi)市場，抗VEGF藥物過去呈現(xiàn)出諾華（雷珠單抗）、拜耳（阿柏西普）和康弘（康柏西普）三足鼎立的局面，可隨著羅氏和齊魯制藥的加入，多年來波瀾不驚的眼底治療領(lǐng)域，將進(jìn)入五家混戰(zhàn)的亂局。其中的重頭戲，或?qū)⒊霈F(xiàn)羅氏、康弘和齊魯，三英戰(zhàn)諾華的場面。VEGF藥物市場混戰(zhàn)，一觸即發(fā)。
為什么諾華成為標(biāo)靶？
眼科領(lǐng)域競爭越來越激烈時，諾華卻開始剝離眼科資產(chǎn)。
2023年6月底，諾華宣布與博士倫達(dá)成一項協(xié)議，將部分眼科資產(chǎn)以25億美元出售給對方，其中包括17.5億美元的預(yù)付現(xiàn)金，以及額外的里程碑付款。
這筆交易包括首個獲批用于治療干眼病體征和癥狀的處方藥物Xiidra，正在開發(fā)的用于治療慢性眼表疼痛（COSP）的研究藥物SAF312（libvatrep），在干眼適應(yīng)癥使用AcuStream給藥裝置的權(quán)利，以及處于臨床前開發(fā)階段的第二代TRPV1拮抗劑OJL332。
此前，諾華還剝離了愛爾康并且將五款已獲美國FDA批準(zhǔn)的眼科產(chǎn)品在美國的獨家商業(yè)化權(quán)利轉(zhuǎn)讓給了眼部護(hù)理制藥公司Harrow Health。
從年報數(shù)據(jù)來看，諾華2023年全年營收454.40億美元，同比增長10%；凈利潤85.72億美元，同比上漲62%。其中，治療心衰的Entresto銷售收入60.35億美元，同比增長31%。而昔日的明星產(chǎn)品雷珠單抗（Lucentis）銷售僅15億美元，同比下降20%，在專利到期后，已經(jīng)連續(xù)3年下滑。
之前，諾華希望AAV基因療法GT005可以接班，但由于研發(fā)不順該管線已于去年9月宣布停止開發(fā)。被寄予厚望的新一代抑制VEGF的眼底血管病變治療藥物布西珠單抗（brolucizumab），盡管此前已獲FDA批準(zhǔn)用于濕性年齡相關(guān)性黃斑變性和糖尿病性黃斑水腫，但市場反應(yīng)不容樂觀。
諾華原本希望布西珠單抗可用于雷珠單抗的補充升級治療，但上市后有部分患者有視網(wǎng)膜血管炎的不良反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至?xí)暳适В蚨l(fā)爭議。該藥在2023年全球范圍內(nèi)銷售額僅2億美元，上市兩年后市場份額也未見起色。布西珠單抗注射液國內(nèi)的上市申請雖然已獲CDE受理，可即使未來獲批，也很難代替雷珠單抗提供高額營收。
之前，國內(nèi)上市的眼科VEGF藥物有三款，分別為雷珠單抗、阿柏西普和康柏西普，前兩者的專利保護(hù)期已過，后者的專利從2025年開始陸續(xù)到期。為此，拜耳希望通過加大劑量來提高臨床療效，其8mg阿柏西普高劑量制劑已獲FDA批準(zhǔn)。而康弘藥業(yè)則希望通過基因療法來解決問題，KH631作為康弘藥業(yè)研制用于治療AMD的新一代眼科基因治療產(chǎn)品，有望實現(xiàn)“一次治療，終生治愈”的潛在療效。
國內(nèi)獲批的四款抗VEGF藥物，數(shù)據(jù)源于公開信息
反觀諾華，后續(xù)可出的牌并不多，如果說雷珠單抗憑借先發(fā)優(yōu)勢占據(jù)了不少市場份額，可近幾年阿柏西普的增速已經(jīng)反超，再加上第四款藥物羅氏法瑞西單抗以及齊魯制藥的阿柏西普生物類似藥的獲批，自身在眼科領(lǐng)域研發(fā)進(jìn)展緩慢的諾華自然成為羅氏、齊魯和康弘圍追堵截的目標(biāo)。
不僅是國內(nèi)市場，齊魯?shù)牧硪豢钌镱愃扑幚字閱慰菇舆B在歐盟和英國獲批上市，成為首個出海成功的眼科生物類似藥。也就是說，無論是國內(nèi)還是海外，諾華在眼科領(lǐng)域面臨的競爭已愈加激烈。
爆款新品獲批，趁你弱要你命
隨著2023年底，羅氏的法瑞西單抗獲得國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)上市，羅氏中國再迎重磅產(chǎn)品。
此次獲批的法瑞西單抗是全球首個針對眼部設(shè)計的雙特異性抗體，被譽為眼科領(lǐng)域十多年以來首個具有新型作用機(jī)制的新療法。法瑞西單抗于2022年1月在美國獲批，也是FDA批準(zhǔn)的首款眼科雙抗藥物。之后在日本、英國和加拿大等多個國家和地區(qū)獲批上市，僅兩年時間就累計注射超過200萬針，2023年全球銷售額超26億美元，同比增長324%。
銷量劇增的原因在于其獨特的創(chuàng)新機(jī)制。法瑞西單抗作為一款雙特異性抗體可以作用在引起多種視網(wǎng)膜疾病的血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）和血管生成素2（ANG-2）兩條通路。法瑞西單抗通過阻斷VEGF-A的信號通路來有效控制新生血管的形成，同時還能抑制ANG-2信號來改善血管穩(wěn)定性和減輕視網(wǎng)膜炎癥。
此外，給藥機(jī)制上的改進(jìn)，也讓法瑞西單抗的競爭力進(jìn)一步提高。之前，同類藥物的用藥頻率維持在約3個月一次，而法瑞西單抗注的射頻率降低至4個月一次，既提升了患者的依從性也降低了使用成本。
法瑞西單抗除了在2023年底獲批的糖尿病黃斑水腫（DME）適應(yīng)癥之外，在2024年1月，國家藥監(jiān)局又批準(zhǔn)其用于治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）。
在眼科領(lǐng)域，羅氏采取了重點領(lǐng)域集中部署重磅產(chǎn)品的策略，主要聚焦于糖尿病性黃斑水腫（DME）、年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）、地圖狀萎縮（GA）、視網(wǎng)膜靜脈阻塞糖尿病性視網(wǎng)膜病變（RVO）等適應(yīng)癥上。除了法瑞西單抗外，羅氏在眼科領(lǐng)域還有10多個新分子實體或適應(yīng)癥的開發(fā)正在有序推進(jìn)中。
可以看到，羅氏在其“老三樣”貝伐珠單抗、曲妥珠單抗與利妥昔單抗銷售下滑的情況下，憑借之前的前瞻布局，迅速拿出了“新三板斧”實體瘤PD-L1泰圣奇、多發(fā)性硬化癥 (MS) 藥物Ocrevus以及法瑞西單抗來扛起銷售大旗。
當(dāng)然，羅氏的銷售策略也在其中起到重要作用。以歐洲市場為例，羅氏將法瑞西單抗在德國的售價定在1100歐元左右，比美國市場低約40%，上市第二年全球銷售額便已超過雷珠單抗。2023年，羅氏在國內(nèi)的銷售額增長了6%，如果羅氏在國內(nèi)市場繼續(xù)采取這樣激進(jìn)的銷售策略，無疑將會沖擊VEGF藥物市場現(xiàn)有的格局。
這樣一個對手?jǐn)y重磅產(chǎn)品加入國內(nèi)眼科戰(zhàn)局，對任何企業(yè)來說都是一件頭疼的事情。
本土藥企加入戰(zhàn)團(tuán)
除了羅氏這個老對手，諾華在國內(nèi)市場還要面對本土藥企的競爭。
就4月17日，裝載著中國首個出口的眼科生物制劑、山東首個出口的生物單抗類似藥雷珠單抗注射液的冷鏈貨車，從齊魯制藥生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園駛出。這批雷珠單抗制劑將通過航空控溫集裝箱實現(xiàn)對歐的出口運輸。
今年1月，齊魯制藥研發(fā)的雷珠單抗注射液獲得歐洲藥品管理局(EMA)上市批準(zhǔn)，成為首個出海成功的眼科生物類似藥。僅僅半個月后 ，齊魯制藥便收到來自歐盟國家的訂單。2月，雷珠單抗注射液又在英國獲批。再加上阿柏西普生物類似藥在國內(nèi)的獲批，齊魯制藥開始參與VEGF藥物的競爭。
做出阿柏西普生物類似藥并不是多么讓人驚奇的事情，但如果做出這件事的企業(yè)是齊魯制藥，那后續(xù)發(fā)展就引人遐想了。
成立四十多年來，齊魯制藥從名不見經(jīng)傳的小廠到中國醫(yī)藥工業(yè)百強(qiáng)第五，再到成為同時向歐、美、英、日、澳大利亞法規(guī)市場出口制劑的藥企。令人稱道的不僅是其扎實的制藥能力，還有超強(qiáng)的銷售能力。
2019年底，齊魯制藥成功推出國內(nèi)首款生物類似藥貝伐珠單抗。在此之前，羅氏原研的貝伐珠單抗安維汀在中國營銷推廣了數(shù)年，銷售額接近30億元。可就在齊魯入局的兩年后，據(jù)中康開思的數(shù)據(jù)，2022年，齊魯制藥以54%的市場份額反超了原研的羅氏。齊魯?shù)匿N售能力可見一斑。
據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，阿柏西普被納入醫(yī)保后銷售額立即破億，在2020年~2022年的增速分別為106.52%、59.40%和18.69%。到了2023年，阿柏西普在國內(nèi)已躋身為眼科用藥前三，約占眼底用藥的25%左右，增速高于雷珠單抗和康柏西普。
再加上齊魯制藥的雷珠單抗類似藥在歐洲獲批，其在國內(nèi)獲批時間也將臨近。屆時，銷售能力超強(qiáng)的齊魯制藥攜兩大殺器，又將在國內(nèi)VEGF藥物市場掀起一片波瀾。
還有諾華的老對手康弘藥業(yè)，其核心產(chǎn)品康柏西普，當(dāng)年在國內(nèi)上市時不僅填補了國產(chǎn)濕性眼底黃斑變性藥品的市場空白，一舉打破了諾華在國內(nèi)市場的壟斷地位。2017年，康柏西普和雷珠單抗都納入醫(yī)保后，雷珠單抗于2018年銷售超10億，可在2020年和2021年，康柏西普銷售業(yè)績成功反超。此外，拜耳的阿柏西普也在2019年進(jìn)入醫(yī)保，他們之間的競爭同樣不會停歇。
據(jù)《中華眼底雜志》2023年的研究數(shù)據(jù)，我國70歲以上人群AMD的患病率為20.2%，隨著我國人口老齡化的加劇，年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）的患者數(shù)量也在持續(xù)上升。因此未來眼科藥物市場成為多家藥企重點關(guān)注領(lǐng)域。
三家跨國藥企在再加上兩家國內(nèi)藥企，國內(nèi)VEGF領(lǐng)域的混戰(zhàn)一觸即發(fā)，如果說之前康弘藥業(yè)一家國內(nèi)企業(yè)還孤掌難鳴，隨著齊魯制藥的上桌，市場競爭必然升級?？岛?、齊魯和羅氏，三英戰(zhàn)諾華的局面即將形成，僅僅依靠雷珠單抗的諾華能抵抗多久？讓我們拭目以待。
混戰(zhàn)還將持續(xù)
即使眼前的混戰(zhàn)在短期內(nèi)有了結(jié)果，也不意味著勝利者能就此高枕無憂，因為還有更多的參與者等著上桌。
羅氏法瑞西單抗的成功像黑暗中的明燈，指引著抗VEFG眼科藥物沿著雙抗，甚至是三抗的方向發(fā)展，并呈現(xiàn)出百花齊放的態(tài)勢，這其中中國藥企參與頗深。在國內(nèi)VEGF單抗研發(fā)中，兆科眼科、邁威生物、泰康生物、百奧泰等已處于臨床3期階段。
國內(nèi)部分研發(fā)進(jìn)度靠前的VEGF藥物、數(shù)據(jù)源自企業(yè)官網(wǎng)
其中，兆科眼科的TAB014為國內(nèi)首款處于臨床階段基于貝伐珠單抗用于治療AMD的抗體。邁威生物的9MW0211是基于兔單克隆抗體及人源化改構(gòu)技術(shù)獲得的重組抗VEGF人源化單抗。百奧泰的BAT5906目前正在國內(nèi)開展兩種適應(yīng)癥的臨床研究，其中治療AMD正在進(jìn)行臨床3期研究。
雙靶點抗VEGF藥物研發(fā)中，信達(dá)生物的IBI302和榮昌生物的RC28研發(fā)進(jìn)度靠前。IBI302是全球首創(chuàng)的VEGF與補體雙靶點雙特異融合蛋白，信達(dá)生物于2023年啟動了IBI302對比阿柏西普治療AMD的臨床3期試驗。除此之外，信達(dá)生物還有另外兩條管線IBI333和IBI324處于臨床1期階段。值得一提的是，信達(dá)生物創(chuàng)始人俞德超曾在康弘藥業(yè)主持了康柏西普的開發(fā)，獨立創(chuàng)業(yè)后繼續(xù)深耕此賽道也就順理成章了。
RC28是榮昌生物開發(fā)的用于治療眼科疾病的全球首創(chuàng)VEGF/FGF雙靶標(biāo)融合蛋白藥物，可同時阻斷VEGF和FGF家族的血管生成因子，從而更有效地抑制血管異常生長。有趣的是，創(chuàng)始人之一的房健民博士也是康柏西普的早期研發(fā)者，而榮昌生物的RC28與信達(dá)的IBI302是國內(nèi)臨床階段僅有的步入臨床3期的VEGF眼科相關(guān)雙特異分子。
當(dāng)然，眼科靶向VEGF領(lǐng)域的管線不止于此，包括基因療法、RNA等前沿領(lǐng)域也有眾多布局者，一些MNC如勃林格殷格翰也參與其中。眼底治療領(lǐng)域的亂戰(zhàn)，一時半會兒不會結(jié)束。