文|動脈網(wǎng)
從2018年到2023年，諾華逐漸成為一家純粹的創(chuàng)新藥公司：退出消費健康以及醫(yī)療器械領(lǐng)域，拆分愛爾康，出售羅氏股權(quán)，轉(zhuǎn)讓部分眼科產(chǎn)品商業(yè)化權(quán)益至博士倫，以及去年10月拆分仿制藥業(yè)務(wù)山德士。
近日諾華交出分拆山德士后的第一份成績單：2023年全年營收454.40億美元，同比增長10%；凈利潤85.72億美元，同比上漲62%。
作為常年全球市值Top 10的藥企，諾華至今沒有百億美元大單品。但是諾華在CGT、小核酸藥物，以及核藥上的投入與產(chǎn)出都可被視作賽道引領(lǐng)者。
此前，諾華稱其重點布局靶向蛋白降解、細(xì)胞療法、基因療法、放射療法和xRNA技術(shù)平臺。在疾病領(lǐng)域上，諾華最新公布的重心為：心血管-腎臟-代謝、免疫、神經(jīng)科學(xué)和腫瘤。在2022至2023兩年的收購或引進(jìn)事件上可以明顯看出諾華的布局。近期最受關(guān)注的重磅新聞包括全資收購了信瑞諾醫(yī)藥以獲得IgA腎病資產(chǎn)，以及打包購入的舶望siRNA心血管資產(chǎn)等。
來自：諾華Investor Presentation
值得注意的是，盡管諾華同樣因為面臨專利懸崖問題而開始全球掃貨，但在ADC收購狂潮之下，諾華CEO在今年1月的JPM大會上明確表示了公司并沒有意愿收購ADC資產(chǎn)。
諾華CEO Narasimhan稱：“我們在ADC研究方面有著悠久的歷史，但我們并沒有取得成功……需要明確的是，我們重點戰(zhàn)略的一部分是尋找我們認(rèn)為可以建立長期可持續(xù)領(lǐng)導(dǎo)力的領(lǐng)域，我們正在投資放射性配體療法。”
“我們相信當(dāng)找到正確的靶標(biāo)時，放射性配體療法的治療指數(shù)將提供相當(dāng)寬的窗口來獲得治療效果，而不會出現(xiàn)一些安全問題?！?/p>
ADC的安全問題十分復(fù)雜，許多ADC技術(shù)平臺都在致力于解決降低毒性的同時提高療效。不同的ADC毒性特征有所不同。例如DS-8201的肺毒性發(fā)生率較高，近期第一三共的TROP2 ADC Dato-DXd的臨床3期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗報告了7例間質(zhì)性肺病死亡。諾華認(rèn)為在放射性配體療法中可以避免這種情況，且表示隨著諾華的放射性配體療法供應(yīng)不受到限制，“放射性配體療法是一個更好的選擇，可以將公司資本更加集中，而不是過度尋找ADC資產(chǎn)?！?/p>
從諾華2023年財報看，諾華的確有不買ADC的底氣。2023年，諾華銷售額增長最快的藥品包括：60.35億美元的Entresto（沙庫巴曲纈沙坦鈉，治療心衰，+31%），21.71億美元的Kesimpta（奧法妥木單抗，治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化，+99%），20.80億美元的Kisqali（瑞波西利，治療HR陽性、HER2陰性乳腺癌，+75%），Pluvicto（核藥Lu177，9.8億美元，治療前列腺癌，+261%），3.55億美元的Leqvio（英克司蘭，首款靶向PCSK9的siRNA降血脂新藥，+217%）以及4.13億美元的Scemblix（首款stamp變構(gòu)抑制劑，治療慢性髓性白血病，+179%）。
數(shù)據(jù)來源：諾華2023年財報，動脈網(wǎng)整理
10億美元核藥Pluvicto，只是一個開始
諾華的新晉明星藥物Pluvicto是全球首款靶向PSMA的放射性配體療法，于2022年3月23日被FDA批準(zhǔn)上市，用于治療PSMA陽性轉(zhuǎn)移去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。短短一年后，Pluvicto銷售額就來到9.8億美元，即將成為“重磅炸彈”，為CEO Narasimhan“不購入ADC資產(chǎn)”的戰(zhàn)略再添后盾。
Pluvicto由將靶向化合物與治療性放射性粒子核素Lu-177相結(jié)合組成，結(jié)構(gòu)類似于ADC藥物。mCRPC領(lǐng)域一直缺乏治療手段，由于具有較低的腫瘤突變負(fù)荷以及冷腫瘤屬性等諸多原因?qū)е旅庖忒煼o效， K藥等PD-1抑制劑一直未能攻克mCRPC。
此前的3期VISION臨床試驗中，針對mCRPC患者使用Pluvicto+標(biāo)準(zhǔn)療法的中位總生存期為15.3個月，而對照組為11.3個月，中位總生存期延長4個月。
雖然獲益有限，但Pluvicto仍然因未滿足需求巨大而得到積極的市場反響。禮來在去年14億美元溢價購入的核藥Biotech公司Point Pharma，其核心管線PNT2002也是圍繞mCRPC適應(yīng)癥，可見這一領(lǐng)域的潛力。
2023年10月，諾華公布了Pluvicto的另一項3期積極數(shù)據(jù)：PSMAfore試驗達(dá)到了無影像學(xué)進(jìn)展生存期（rPFS）主要終點，HR為0.411，與對照組相比，Pluvicto組的中位rPFS增加了一倍以上，達(dá)到12個月。諾華將繼續(xù)收集PSMAfore的OS數(shù)據(jù)，預(yù)計于2024提交新的上市申請，這有望推動Pluvicto向一線治療進(jìn)發(fā)。
10億美元只是這款核藥的一個開始。Pluvicto去年受到供應(yīng)限制，影響了產(chǎn)品放量。今年1月，諾華官宣了其位于印第安納波利斯的放射性藥物新生產(chǎn)基地獲得FDA批準(zhǔn)，可生產(chǎn)商業(yè)化用途的Pluvicto。印第安納波利斯生產(chǎn)基地是諾華在美國獲批的第二個RLT生產(chǎn)基地，該基地可使RLT的產(chǎn)能在2024年及以后增至每年25萬劑。去年12月，諾華在中國的RLT生產(chǎn)基地在浙江海鹽落戶，預(yù)計將在2026年底投產(chǎn)，以供應(yīng)中國患者。
諾華還將繼續(xù)擴(kuò)張其治療中心網(wǎng)絡(luò)，從目前的約300家機(jī)構(gòu)擴(kuò)大到約500家，以達(dá)到30億美元的Pluvicto峰值銷售額預(yù)期。
諾華CEO Narasimhan還指出，諾華正在開發(fā)其他錒基化合物，這可能為該公司帶來前列腺癌領(lǐng)域的下一波藥物。此外，諾華還擁有以FAP、GRPR和整合素為靶點的臨床候選藥物，以期超越Lutathera治療的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和Pluvicto治療的前列腺癌，進(jìn)入乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌和胰腺癌等更廣泛的治療領(lǐng)域。
Leqvio暴漲217%，向小核酸一哥邁進(jìn)
心血管領(lǐng)域在2023年為諾華帶來63.91億美元收入，同比增長36%。諾華在心血管領(lǐng)域只有兩款上市藥品，一款是其當(dāng)家的Entresto，另一款就是靶向PCSK9的首款siRNA降血脂新藥Leqvio。
諾華在2022年1月將Leqvio推向美國市場，當(dāng)年Leqvio業(yè)績?yōu)?.12億美元，2023年銷售3.55億美元，同比大增217%。目前Leqvio已在94個國家獲得批準(zhǔn)，得益于此Leqvio進(jìn)一步滲透市場。2023第四季度，全球有3500家機(jī)構(gòu)訂購該產(chǎn)品，相比第三季度增長13%。
PCSK9抑制劑能夠顯著降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，Leqvio的主要競品是安進(jìn)的全球首款獲批PCSK9藥物Repatha。Repatha在2021年銷售11.17億美元成為重磅炸彈，2022年增長至12.96億美元，獨占超約70%的市場份額，2023上半年持續(xù)大賣8億美元。
而Leqvio作為siRNA療法，最大優(yōu)勢之一是半年一次的給藥間隔，對比之下Repatha的給藥頻率為每兩周或每月。更好的依從性為Leqvio贏得了積極的市場反饋，據(jù)諾華估計Leqvio未來放量速度可參考Entresto，Evaluate Pharma預(yù)計Leqvio的銷售額峰值將達(dá)到30億美元。
近兩年，諾華在小核酸領(lǐng)域的步伐更加堅定。2022年1月，諾華與小核酸巨頭Alnylam達(dá)成合作，將利用Alnylam專有的siRNA技術(shù)，開發(fā)一種旨在恢復(fù)終末期肝病患者功能性肝細(xì)胞再生的創(chuàng)新療法；去年7月諾華以最高10億美元的價格宣布收購DTx Pharma，獲得其專有的Falcon平臺開發(fā)用于神經(jīng)科學(xué)適應(yīng)癥的siRNA療法；之后在8月，諾華與ASO核酸藥物先驅(qū)Ionis二次合作，將降血脂ASO藥物Pelacarsen收入囊中；今年1月，又以40億美元總額買入舶望制藥的多條心血管小核酸管線。
諾華的架勢，是要在小核酸大潮真正到來之前占據(jù)“一哥”位置。已上市小核酸藥物中，Sarepta和Ionis瓜分了ASO產(chǎn)品市場，Alnylam占據(jù)著siRNA市場。但隨著更多MNC進(jìn)入，小核酸領(lǐng)域由這三家Biotech把持的局面正在消解。僅2023年下半年，就有三款MNC的小核酸產(chǎn)品獲批：阿斯利康/Ionis的ASO療法Eplontersen、諾和諾德的RNAi療法Nedosiran、安斯泰來用于治療地理萎縮的核酸適配體藥物Izervay。
但目前來看，小核酸藥物主要適應(yīng)癥還是集中在罕見病領(lǐng)域，截至2023年上半年銷售額最高小核酸藥物為8億美元的Spinraza，適應(yīng)癥為脊髓性肌萎縮癥。諾華的Leqvio將把小核酸藥物帶入新的時代：真正進(jìn)入常見病領(lǐng)域，達(dá)到20億美元甚至30億美元以上的銷售額，成為與抗體、小分子等競爭抗衡的新主流療法。
更多元增長的未來五年
來自：諾華Investor Presentation
展望2024年至2028年，諾華版圖在心血管-腎臟-代謝和自免的擴(kuò)張尤其明顯。2023年底，iptacopan用于治療成人陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿 (PNH) 作為首個口服單一療法上市，自此腎病將成為諾華的重要商業(yè)化領(lǐng)域。
iptacopan目前還處于其他許多補體介導(dǎo)疾病（CMD）的關(guān)鍵研究階段，包括C3腎小球病（C3G）、IgA腎?。↖gAN）、狼瘡性腎炎（LN）和冷凝集素病（CAD）等。
諾華在年報中列出的十項積極臨床3期結(jié)果讀出中，有四項和腎病有關(guān)。包括ETA拮抗劑atrasentan治療IgA腎病的3期ALIGN研究已達(dá)到了主要療效終點?；谠摻Y(jié)果，諾華計劃在2024年遞交上市申請。
還有中國市場。2023年，諾華中國區(qū)業(yè)績?yōu)?3億美元，增長17%，在年報中諾華也特別強(qiáng)調(diào)了中國是公司重點發(fā)展的地區(qū)。
諾華在中國開辟了自免藥物的“以價換量”。2023年司庫奇尤單抗再次降價為870元，約50萬國內(nèi)患者選擇司庫奇尤單抗作為治療方案，實現(xiàn)了幾乎100%地級市、院內(nèi)以及DTP藥房可及；2023年奧馬珠單抗成功續(xù)約醫(yī)保目錄的同時，其升級的預(yù)充劑型也成功進(jìn)入醫(yī)保，在中國已經(jīng)惠及18萬患者。對藥企來說，需長期甚至終身用藥的自免產(chǎn)品獲得醫(yī)保支付共付，是在以收入為指標(biāo)的金字塔人群中向下打開新用戶市場，且越是向下，人群的橫斷面越大。
另外，Leqvio去年6月在國內(nèi)獲批（樂可為 ），成為中國境內(nèi)首款siRNA藥物，已在自費市場實現(xiàn)了早期穩(wěn)健增長。
或許隨著市場變化，諾華在ADC資產(chǎn)上的戰(zhàn)略會有所調(diào)整，但在當(dāng)下，諾華的確是最有資格不做ADC交易的MNC之一。