文｜動(dòng)脈網(wǎng)

近年來(lái)，真實(shí)世界研究一再證明自己的價(jià)值。

無(wú)論是進(jìn)行藥品、醫(yī)療器械上市后的相關(guān)評(píng)價(jià)，還是在特定條件下，作為藥品、醫(yī)療器械申報(bào)上市提供相關(guān)證據(jù)，真實(shí)世界研究吸引了大量頂級(jí)的科研團(tuán)隊(duì)和開(kāi)發(fā)企業(yè)。從過(guò)去幾年所取得的成績(jī)看，真實(shí)世界研究的應(yīng)用優(yōu)化了藥品、醫(yī)療器械的審批流程，也為大量臨床問(wèn)題提供了解答。

那么，國(guó)內(nèi)的真實(shí)世界研究應(yīng)用，走到哪一步了？對(duì)于企業(yè)而言，布局真實(shí)世界研究是否就能穩(wěn)賺不賠？我們?cè)囍懻撨@些問(wèn)題。

真實(shí)世界研究形成閉環(huán)

單從概念看，真實(shí)世界研究是十分理想的試驗(yàn)策略。避免了刻意的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，可能提供比隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供更客觀、豐富的數(shù)據(jù)，直接跟蹤患者治療情況，倫理層面也似乎更可行。但真實(shí)世界研究的應(yīng)用探索真正熱起來(lái)，是在近幾年，尤其是當(dāng)真實(shí)世界證據(jù)可用于產(chǎn)品注冊(cè)之后。

在國(guó)內(nèi)，早期的的真實(shí)世界研究，主要被用來(lái)驗(yàn)證與中醫(yī)藥相關(guān)的臨床問(wèn)題。

據(jù)Pubscholar記載，在2010年，來(lái)自中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所的田峰和謝雁鳴兩位研究者，連發(fā)2篇文章，論述了真實(shí)世界研究在中藥上市后再評(píng)價(jià)中的價(jià)值。研究表明，在保證人民群眾用藥安全、有效的前提下，基于RWS的中藥上市后臨床再評(píng)價(jià)研究可能延長(zhǎng)藥品的市場(chǎng)生命。

盡管只是純粹的理論研究，卻為國(guó)內(nèi)真實(shí)世界研究奠定了邏輯基礎(chǔ)。隨后，關(guān)于燈盞細(xì)辛注射液、松齡血脈康膠囊、腹針、疏血通注射液等臨床上常見(jiàn)的中醫(yī)藥手段的真實(shí)世界研究陸續(xù)開(kāi)展起來(lái)。

國(guó)內(nèi)真實(shí)世界研究相關(guān)成果數(shù)量  數(shù)據(jù)來(lái)源：Pubscholar

在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，國(guó)內(nèi)真實(shí)世界研究的熱度并不高。變化出現(xiàn)在2017年以后，越來(lái)越多創(chuàng)新的生物制劑，借助上市后的真實(shí)世界研究，來(lái)豐富臨床證據(jù)。根據(jù)Pubscholar數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)主流的高校和醫(yī)療機(jī)構(gòu)，紛紛布局真實(shí)世界研究。

其中，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)研究所的真實(shí)世界研究成果最豐富，達(dá)到11項(xiàng)。不過(guò)，純粹為上市后研究提供證據(jù)，真實(shí)世界研究對(duì)醫(yī)藥企業(yè)的吸引力有限，他們更加關(guān)注的，是產(chǎn)品注冊(cè)審批。

部分開(kāi)展真實(shí)世界研究較多的高校  數(shù)據(jù)來(lái)源：Pubscholar

實(shí)際上，在國(guó)際上，利用真實(shí)世界研究來(lái)加速創(chuàng)新產(chǎn)品審批，已經(jīng)有近半個(gè)世紀(jì)的歷史。

早在20世紀(jì)70年代，海外藥物監(jiān)管部門(mén)就嘗試使用真實(shí)世界證據(jù)，來(lái)批準(zhǔn)罕見(jiàn)疾病的新治療方案。2016年12月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督局FDA通過(guò)的《21世紀(jì)治愈法案》，真實(shí)世界研究走上了更大舞臺(tái)。在美國(guó)，真實(shí)世界證據(jù)，可以取代傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)，進(jìn)行擴(kuò)大適應(yīng)證的批準(zhǔn)。

此后，真實(shí)世界證據(jù)在全球藥品、醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)中的應(yīng)用生態(tài)越來(lái)越成熟。2017年8月開(kāi)始的3年內(nèi)，美國(guó)密集發(fā)布了大量真實(shí)世界證據(jù)的監(jiān)管規(guī)則，包括《采用真實(shí)世界證據(jù)支持醫(yī)療器械的法規(guī)決策》、《臨床研究中使用電子健康檔案數(shù)據(jù)指南》、《真實(shí)世界證據(jù)方案框架》、《使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)和真實(shí)世界證據(jù)向FDA遞交藥物和生物制品資料》等，來(lái)進(jìn)一步完善與真實(shí)世界研究相關(guān)的監(jiān)管規(guī)則體系。在這個(gè)過(guò)程中，歐盟藥品管理局、日本藥品和醫(yī)療器械管理局，也在多個(gè)層面體現(xiàn)對(duì)真實(shí)世界研究用于藥品研發(fā)和監(jiān)管決策的關(guān)注和重視。

國(guó)內(nèi)的真實(shí)世界研究審批創(chuàng)新藥和醫(yī)療器械實(shí)踐，始于海南樂(lè)城的醫(yī)療先行區(qū)試點(diǎn)。

2019年6月，國(guó)家藥監(jiān)局與海南省政府聯(lián)合啟動(dòng)海南臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)工作，嘗試將臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)。同年9月，國(guó)家四部委聯(lián)合發(fā)文支持博鰲樂(lè)城先行區(qū)發(fā)展，并明確提出“開(kāi)展真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)應(yīng)用研究”。隨后，將真實(shí)世界研究應(yīng)用于藥品、醫(yī)療器械審批的相關(guān)規(guī)定體系，陸續(xù)建立起來(lái)。

國(guó)內(nèi)部分真實(shí)世界研究相關(guān)政策  數(shù)據(jù)來(lái)源：動(dòng)脈網(wǎng)根據(jù)公開(kāi)信息整理

2019 年10 月，首批“真實(shí)世界研究”試點(diǎn)產(chǎn)品遴選啟動(dòng)。但當(dāng)時(shí)，國(guó)際藥械企業(yè)參與積極性并不高，最終只有3個(gè)產(chǎn)品入選，其中就包括艾爾建的青光眼引流管。入選后，艾爾建很快開(kāi)始通過(guò)在樂(lè)城醫(yī)療先行區(qū)的臨床實(shí)踐，采集真實(shí)世界數(shù)據(jù)。據(jù)了解，艾爾建的青光眼引流管用于微創(chuàng)房水內(nèi)引流術(shù)，當(dāng)時(shí)已經(jīng)在國(guó)外上市。

彼時(shí)，這款產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)還沒(méi)有同類產(chǎn)品。青光眼是世界排名第二的致盲性眼部疾病，被稱為“沉默的視力竊賊”，它所引發(fā)的視功能損傷，不可逆。艾爾建的青光眼引流管植入術(shù)步驟簡(jiǎn)單，安全可控，無(wú)需破壞結(jié)膜及鞏膜組織，僅需透明角膜缺口即可輕松植入，有效避免了術(shù)中出血以及其他并發(fā)癥，顯著降低了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。

2020年3月，艾爾建的青光眼引流管正式獲批在國(guó)內(nèi)上市，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)使用境內(nèi)真實(shí)世界數(shù)據(jù)獲批上市的醫(yī)療器械。而這距離對(duì)應(yīng)的真實(shí)世界研究啟動(dòng)，還不到5個(gè)月。此前，在傳統(tǒng)申報(bào)方式之下，擬進(jìn)口產(chǎn)品需要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)，往往至少耗時(shí)3至5年。

艾爾建青光眼引流管上市的2個(gè)月后，樂(lè)城醫(yī)療先行區(qū)的第二批“真實(shí)世界研究”試點(diǎn)產(chǎn)品申報(bào)啟動(dòng)。青光眼引流快的急速獲批，瞬間點(diǎn)燃了國(guó)際藥械巨頭的熱情，共有47個(gè)進(jìn)口醫(yī)療器械品種申報(bào)進(jìn)入第二批試點(diǎn)。

2022年6月，歐康維視生物開(kāi)發(fā)的治療慢性非感染性葡萄膜炎產(chǎn)品OT-401（氟輕松玻璃體植入劑），在國(guó)內(nèi)獲批上市，成為國(guó)內(nèi)藥品注冊(cè)史上第一個(gè)完全基于真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)申報(bào)和獲批上市的新藥。2018年10月，OT-401獲批在美國(guó)上市，用于治療累及眼后段的慢性非感染性葡萄膜炎，是FDA在當(dāng)時(shí)唯一批準(zhǔn)的、可釋放氟輕松長(zhǎng)達(dá)36個(gè)月的用于治療慢性非感染性葡萄膜炎的新藥。

在國(guó)內(nèi)，葡萄膜炎是第二大致盲性眼病，原有的解決方案難以幫助患者長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定葡萄膜炎炎癥，避免反復(fù)發(fā)作引發(fā)眼內(nèi)組織損傷，用藥依從性較差。歐康維視生物從OT-401的原研藥廠EyePoint Pharmaceuticals手中，取得了這款產(chǎn)品在大中華地區(qū)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。OT-401通過(guò)真實(shí)世界研究快速上市，無(wú)疑填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)慢性非感染性葡萄膜炎治療領(lǐng)域的空白。

至此，真實(shí)世界證據(jù)在國(guó)內(nèi)藥品、醫(yī)療器械的注冊(cè)審批、上市后評(píng)價(jià)等場(chǎng)景，都有了應(yīng)用，閉環(huán)的生態(tài)正在形成。

巨頭的搶跑

根據(jù)剛剛結(jié)束的第二屆博鰲國(guó)際藥械真實(shí)世界研究大會(huì)數(shù)據(jù)，過(guò)去 3 年間，在樂(lè)城醫(yī)療先行區(qū)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)中，累計(jì)有13個(gè)試點(diǎn)品種獲批上市，試點(diǎn)范圍覆蓋腫瘤、免疫、眼科等多個(gè)領(lǐng)域。2023年4月開(kāi)始，樂(lè)城醫(yī)療先行區(qū)地醫(yī)療器械真實(shí)世界研究進(jìn)入常態(tài)化，更多創(chuàng)新醫(yī)療器械品種申請(qǐng)納入真研前置溝通渠道。

國(guó)內(nèi)部分基于真實(shí)世界研究獲批的產(chǎn)品  數(shù)據(jù)來(lái)源：動(dòng)脈網(wǎng)根據(jù)公開(kāi)信息整理

值得注意的是，真實(shí)世界研究已經(jīng)成為跨國(guó)醫(yī)藥巨頭進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的重要方式，除了已經(jīng)基于真實(shí)世界證據(jù)，將創(chuàng)新的全球產(chǎn)品送到國(guó)內(nèi)的醫(yī)院中的艾爾建、強(qiáng)生、波士頓科學(xué)、諾華制藥等企業(yè)外，輝瑞、默沙東、賽默飛等跨國(guó)醫(yī)藥企業(yè)也紛紛布局真實(shí)世界研究。

采用真實(shí)世界研究的路徑，跨國(guó)企業(yè)往往能在藥械上市后3年左右，讓新產(chǎn)品進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，這對(duì)于斥重金做研發(fā)的跨國(guó)醫(yī)藥企業(yè)而言，至關(guān)重要。比如，艾爾建的青光眼引流管從美國(guó)上市到中國(guó)上市，間隔不到4年，強(qiáng)生的白力士、波士頓科學(xué)的蒸汽治療設(shè)備，則間隔不到3年，諾華制藥的英克司蘭鈉注射液，兩地上市間隔時(shí)間更是縮短到2年以內(nèi)。

更重要的是，搶跑進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的創(chuàng)新藥械，由于填補(bǔ)了臨床空白，市場(chǎng)滲透的速度通常相當(dāng)快。比如，心血管領(lǐng)域的國(guó)際首個(gè)小干擾核酸藥物英克司蘭鈉注射液，2021年7月在樂(lè)城實(shí)現(xiàn)全國(guó)首例應(yīng)用，僅一年多時(shí)間累計(jì)使用7000余例次。而2022年3月正式獲批上市得波士頓科學(xué)的試點(diǎn)品種熱蒸汽治療設(shè)備和一次性使用前列腺熱蒸汽治療器械，已經(jīng)在全國(guó)100余家醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，累計(jì)治療約1000名前列腺增生患者。

2023年8月，諾華制藥的新型降膽固醇藥物英克司蘭鈉注射液獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，這是樂(lè)城醫(yī)療先行區(qū)的臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)中，獲批上市的第4個(gè)藥品。

英克司蘭鈉注射液主要用于成人原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子型家族性和非家族性）或混合型血脂異?；颊叩闹委煹取?021年8月，該產(chǎn)品進(jìn)入博鰲樂(lè)城臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)。從提交注冊(cè)申請(qǐng)到獲批上市，僅歷時(shí)9個(gè)多月，極大縮短了該產(chǎn)品進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的時(shí)間。

2023年以來(lái)，更多的跨國(guó)醫(yī)藥企業(yè)搶灘真實(shí)世界研究。他們一方面以樂(lè)城先行區(qū)為據(jù)點(diǎn)，拓展真實(shí)世界研究的業(yè)務(wù)邊界，另一方面則加強(qiáng)與國(guó)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的真實(shí)世界研究合作。

2023年5月，賽諾菲與海南樂(lè)城真實(shí)世界研究院簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議，雙方將通過(guò)開(kāi)展創(chuàng)新產(chǎn)品先行先試、真實(shí)世界研究、舉辦學(xué)術(shù)交流等，推動(dòng)創(chuàng)新產(chǎn)品落地。此外，在第六屆進(jìn)博會(huì)上，輝瑞中國(guó)也海南樂(lè)城真實(shí)世界研究院、暨南大學(xué)粵港澳大灣區(qū)藥品醫(yī)療器械真實(shí)世界研究院、華潤(rùn)廣東醫(yī)藥有限公司簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議，方將共同促進(jìn)海外及香港上市的創(chuàng)新藥物在海南博鰲樂(lè)城先行區(qū)、大灣區(qū)開(kāi)展真實(shí)世界研究，推動(dòng)創(chuàng)新藥物審評(píng)加速。羅氏診斷中國(guó)、羅氏制藥中國(guó)則攜手上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院，共同發(fā)布淋巴瘤診療方案，協(xié)力推進(jìn) DLBCL 治療的多中心臨床的大型真實(shí)世界研究。

相比之下，默沙東的布局則更深。11月6日，默沙東（海南）創(chuàng)新醫(yī)療有限公司在進(jìn)博會(huì)上揭牌，成為首個(gè)進(jìn)入海南省的跨國(guó)醫(yī)藥企業(yè)子公司。而在此之前，默沙東就一直在樂(lè)城醫(yī)療先行區(qū)從事真實(shí)世界研究。2020年7，默沙東中國(guó)與樂(lè)城管理局簽署備忘錄，雙方在樂(lè)城先行開(kāi)展真實(shí)世界研究等方面加深合作達(dá)成共識(shí)。2023年3，默沙東成為海南樂(lè)城真實(shí)世界研究院理事成員單位，積極共建海南樂(lè)城真實(shí)世界研究院，推動(dòng)真實(shí)世界研究科創(chuàng)孵化工作。

Biotech彎道超車？

動(dòng)脈網(wǎng)注意到，除了跨國(guó)醫(yī)藥企業(yè)外，國(guó)內(nèi)的Biotech也從真實(shí)世界研究中獲益。

2021年3月，基石藥業(yè)開(kāi)發(fā)的普拉替尼膠囊，基于真實(shí)世界研究證據(jù)，在國(guó)內(nèi)獲批上市，用于既往接受過(guò)含鉑化療的轉(zhuǎn)染重排（RET）基因融合陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。這是國(guó)內(nèi)獲批的首個(gè)RET抑制劑，也是基石藥業(yè)在IPO兩年后。迎來(lái)的首個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品。從基石藥業(yè)最新的財(cái)報(bào)看，搶跑上市的普拉替尼膠囊，成為這家未盈利Biotech的主要收入來(lái)源。

普拉替尼上時(shí)候的第一個(gè)完整年度，根據(jù)基石藥業(yè)2022年年報(bào)，共實(shí)現(xiàn)收入4.81億元，較上年幾乎翻倍，普拉替尼作為三款商業(yè)化的產(chǎn)品之一，功不可沒(méi)。而根據(jù)基石藥業(yè)2023年半年報(bào)，2023年前6個(gè)月，共實(shí)現(xiàn)收入2.615億元，相比2022年同期，增長(zhǎng)53%。

同樣通過(guò)真實(shí)世界研究上市的OT-401，也成為未盈利的歐康維視生物的主要收入來(lái)源。根據(jù)歐康維視生物 2022 年財(cái)報(bào)，在OT-401 上市當(dāng)年，公司總收入從 5614.6 萬(wàn)元增長(zhǎng)至 1.58億元，增幅近3倍。歐康維視生物還表示，OT-401有望為 2023 年的銷售業(yè)績(jī)帶來(lái)有力支撐。

不過(guò)，醫(yī)藥企業(yè)想要通過(guò)真實(shí)世界研究，推動(dòng)產(chǎn)品快速上市，門(mén)檻并不低。從已經(jīng)獲批上市的13款產(chǎn)品來(lái)看，技術(shù)領(lǐng)先、臨床急需，是基本要求。而在具體的審批實(shí)踐中，對(duì)于可以參與真實(shí)世界研究，并基于真實(shí)世界證據(jù)申報(bào)產(chǎn)品注冊(cè)，門(mén)檻并不低。

具體而言，一方面，基于真實(shí)世界證據(jù)申報(bào)注冊(cè)的產(chǎn)品，通常具備了相當(dāng)充足的海外臨床研究數(shù)據(jù)，而真實(shí)世界數(shù)據(jù)僅用作輔助證據(jù)。比如，在樂(lè)城醫(yī)療先行區(qū)開(kāi)展真實(shí)世界研究前，歐康維視生物的OT-401在境外已經(jīng)完成的三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，普拉替尼申請(qǐng)上市提交的主要數(shù)據(jù)也來(lái)自海外，樂(lè)城醫(yī)療先行區(qū)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)則為普拉替尼在中國(guó)晚期非小細(xì)胞肺癌人群中的療效評(píng)價(jià)和安全性評(píng)估提供了輔助。

另一方面，現(xiàn)階段，對(duì)于大多數(shù)藥物、醫(yī)療器械和疾病而言，真實(shí)世界研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化的方案，這就需要真實(shí)世界研究的開(kāi)辦者具有豐富的臨床實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)分析經(jīng)驗(yàn)，否則將很難成功，畢竟利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)向國(guó)家藥監(jiān)局申請(qǐng)上市的前提，是數(shù)據(jù)要達(dá)到主要終點(diǎn)指標(biāo)，體現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異。

動(dòng)脈網(wǎng)查詢公開(kāi)信息發(fā)現(xiàn)，歐康維視生物提交給國(guó)家藥監(jiān)局的 OT-40申報(bào)資料，是真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究中的28例受試者數(shù)據(jù)，而基石藥業(yè)授權(quán)引進(jìn)的普拉替尼也使用了樂(lè)城9例受試者的真實(shí)世界數(shù)據(jù)申報(bào)上市。此前有媒體分析，真實(shí)世界研究的方案設(shè)計(jì)，既要考慮產(chǎn)品本身的臨床價(jià)值，也要考慮涉及的國(guó)內(nèi)人群特點(diǎn)，難度非常大。

不可否認(rèn)，將真實(shí)世界研究作為創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)品上市申報(bào)的輔助工具，減輕了藥企和醫(yī)療器械企業(yè)的研發(fā)壓力，也拉進(jìn)了患者與最先進(jìn)療法之間的距離。但醫(yī)療畢竟是非常嚴(yán)肅的工作，真實(shí)世界數(shù)據(jù)如果要發(fā)揮更重要的價(jià)值，無(wú)疑還需要更嚴(yán)厲的監(jiān)管，和更充足的臨床證據(jù)。