文｜氨基觀察
生態(tài)持續(xù)向好、創(chuàng)新持續(xù)深入，國內(nèi)藥企與海外藥企的博弈場面將會越來越多。商場如戰(zhàn)場，對于所有入局者來說，現(xiàn)實是殘酷的。
勝敗乃兵家常事，無論勝利與否，都有其獨特意義。一場場商戰(zhàn)，對于藥企來說是歷練，對于行業(yè)來說則是參考、學(xué)習(xí)樣本。
眼下，一場國內(nèi)外藥企的極限攻守戰(zhàn)，正在降脂藥PCSK9靶點領(lǐng)域上演。
作為降脂領(lǐng)域的希望之星，PCSK9單抗備受國內(nèi)外藥企關(guān)注。在國內(nèi)市場，海外藥企做好了作戰(zhàn)準(zhǔn)備，以大幅降價進(jìn)入醫(yī)保的代價，做足了守住先發(fā)優(yōu)勢的姿態(tài)。
而信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、康方生物、君實生物等國內(nèi)藥企，也已發(fā)起總攻。對于它們來說，在這場戰(zhàn)役中突圍并不容易，既要撕開海外藥企的防守線，也要應(yīng)付國內(nèi)藥企的“內(nèi)卷戰(zhàn)”。
毫無疑問，這會是一場精彩的極限攻守戰(zhàn)。
/ 01 / 開局內(nèi)卷
患者群體規(guī)模龐大的降血脂藥物，一直是各大藥企必爭之地，大戰(zhàn)也早已悄然在PCSK9領(lǐng)域打響。
PCSK9可以與LDL-R結(jié)合，導(dǎo)致后者加速降解。LDL缺少受體導(dǎo)致其攜帶的LDL-C無法被肝臟清除，人體內(nèi)的“壞膽固醇”含量也就自然而然升高了。
機(jī)理明確，那么針對PCSK9靶點的藥物研發(fā)，思路也就非常清晰。在海外，安進(jìn)的依洛尤單抗、賽諾菲的阿利西尤單抗早已上市，其中依洛尤單抗在2021年就已經(jīng)是重磅炸彈藥物。
在這一背景下，國內(nèi)藥物圍獵PCSK9靶點的行動在加速進(jìn)行。
今年8月16日，信達(dá)生物PCSK9抑制劑托萊西單抗注射液獲批上市，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性高膽固醇血癥）和混合型血脂異常。
這是首個上市的國產(chǎn)PCSK9抑制劑。這也預(yù)示著，一場圍繞PCSK9靶點的國產(chǎn)化大戰(zhàn)，正式拉開序幕。
信達(dá)生物之后，恒瑞醫(yī)藥、康方生物、君實生物三家藥企的PCSK9單抗均已申請上市。其中，君實生物的昂戈瑞西單抗于今年4月份申報上市，恒瑞醫(yī)藥的瑞卡西單抗、伊努西單抗上市申報時間均為6月份。
作為首個上市的PCSK9抑制劑，托萊西單抗的先發(fā)優(yōu)勢卻是相對有限的。由于其上市時間為今年8月份，錯過窗口期只能在明年參加醫(yī)保談判。
托萊西單抗上市周期為14個月，樂觀情況下，3位競爭對手的藥品上市在明年6月份之后，那么托萊西單抗能夠占據(jù)1年的醫(yī)保優(yōu)勢；
悲觀情況下，若后續(xù)3款競對藥品均能夠在明年6月底之前獲批，意味著它們也將能壓線進(jìn)入明年的醫(yī)保談判，如此一來，白熱化的競爭也將提早開啟。
而對于國產(chǎn)PCSK-9抑制劑來說，競爭或許不局限于國內(nèi)對手，還包括不容小覷的海外藥企。
/ 02 / 外來壓制
就當(dāng)前而言，國內(nèi)企業(yè)面臨上市即受到“壓制”的局面。
與進(jìn)口藥物一貫的昂貴價格不同，為了應(yīng)對國內(nèi)藥物的競爭，近年來，進(jìn)口藥物在價格層面變得相對友好。阿利西尤單抗和依洛尤單抗在國產(chǎn)創(chuàng)新藥上市之前，都走上了“以價換量”的道路。
其中，依洛尤單抗從之前的1298元/支（140mg/支）降到了283元/支，阿利西尤單抗也從之前的998元/支（75mg/支）降到了306元/支。
降價之后，阿利西尤單抗月治療費用折合612元，依洛尤單抗則在567元左右。
在自費15%的比例下，患者的負(fù)擔(dān)實際上并不高。這無疑在定價層面，給國內(nèi)藥物形成了一定的壓制。參考過去“國產(chǎn)替代”創(chuàng)新藥的價格，超過進(jìn)口藥價基本不大可能。
實際上，在定價受限的同時，國內(nèi)藥物當(dāng)前還處于適應(yīng)癥劣勢的地位。當(dāng)前，阿利西尤單抗和依洛尤單抗在國內(nèi)均已經(jīng)上市降低心血管事件的風(fēng)險、原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性高膽固醇血癥）和混合型血脂異常的適應(yīng)癥；依洛尤單抗還被批準(zhǔn)用于成人或12歲以上青少年的純合子型家族性高膽固醇血癥。
而對于國產(chǎn)藥物來說，適應(yīng)癥的拓展還需要一定的時間。當(dāng)前，托萊西單抗還只是用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性高膽固醇血癥）和混合型血脂異常。
面對進(jìn)口PCSK9單抗的競爭，目前國產(chǎn)創(chuàng)新藥在適應(yīng)癥方面落后，價格方面也難有大優(yōu)勢，再加上在處方渠道失去先發(fā)優(yōu)勢，要想后來居上無疑要充分發(fā)揮謀略優(yōu)勢。
/ 03 / 代際逼迫
當(dāng)然，面對已經(jīng)上市的進(jìn)口PCSK9單抗，國產(chǎn)創(chuàng)新藥也并非全無勝算。
單抗療法需頻繁注射維持療效，患者依從性并不十分理想。PCSK9 單抗可能需要2-3周注射一次，以維持血漿游離 PCSK9活性被抑制，因此患者依從性不十分理想。
一項納入6151例使用PCSK9單抗患者的回顧性研究顯示，52.2%的患者在開始治療后，1 年內(nèi)至少30天中斷治療，44%的患者在使用PCSK9單抗1年后，中斷了所有降脂治療。
而與其他進(jìn)口PCSK9抑制劑相比，托萊西單抗具有長效潛力，潛在給藥間隔可達(dá)6周甚至8周，具有一定的依從性優(yōu)勢。
不過，在海外藥企對國內(nèi)市場愈發(fā)重視的當(dāng)下，國產(chǎn)創(chuàng)新藥依然不可避免會遇到一些依從性更高的療法的挑戰(zhàn)。
首先，是諾華的siRNA療法Leqvio。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)，在前三個月完成兩次注射后，患者接下來只需要每半年注射1次，就能維持降脂效果。相比之下，Leqvio在依從性方面無疑更勝一籌。
目前，Leqvio已經(jīng)在國內(nèi)申請上市。不過，在依從性勝出的同時，Leqvio價格方面并無優(yōu)勢。因此在國內(nèi)市場，Leqvio能夠帶來多大挑戰(zhàn)還有待觀察。
其次，是口服的小分子藥物。小分子，尤其是口服生物可利用的小分子抑制劑，由于成本優(yōu)勢與給藥便利性，往往具有極高的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價值。
盡管從機(jī)制來看，PCSK9蛋白與LDLR的結(jié)合界面相對較大，小分子接觸面積有限，研發(fā)難度較大，但突圍者即將出現(xiàn)。
當(dāng)前，默克的MK-0616有望成為首款口服PSCK9抑制劑。MK-0616是一種大環(huán)多肽分子，可以抑制PCSK9與低密度脂蛋白受體之間的相互作用，從而讓更多的LDLR可以回到細(xì)胞表面。
在開發(fā)層面，MK-0616基本保持中國臨床與全球臨床同步的節(jié)奏。MK-0616后續(xù)的臨床結(jié)果，以及商業(yè)化節(jié)奏，或許是這場國內(nèi)外藥企攻守戰(zhàn)中最大的變數(shù)。
/ 04 / 總結(jié)
圍繞著PSCK9靶點，國內(nèi)外藥企正在上演極限攻守。
盡管國產(chǎn)創(chuàng)新藥后來居上有一定的難度，但包括托萊西單抗在依從性等方面的迭代優(yōu)勢，加之國內(nèi)藥企的主場作戰(zhàn)優(yōu)勢，PSCK9單抗的競爭格局走向如何，還有待時間給出答案。
當(dāng)然，隨著入局者的增多，機(jī)會只屬于真正的強(qiáng)者，留給后來者突圍的窗口期已經(jīng)大幅縮窄。這也是這場戰(zhàn)事的殘酷之處。
而立足未來，這也不僅僅是PCSK9單抗的遭遇，也將是更多熱門靶點遇到的狀況。對于國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)來說，如何在空間被持續(xù)壓縮的市場突圍一直是必答題。
所有藥企在解題的同時，還需要反思進(jìn)化。因為，創(chuàng)新藥的發(fā)展，需要打破過去的邏輯。