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一款明星藥物之“死”

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一款明星藥物之“死”

被寄予厚望的LV,前景正越來(lái)越暗淡。

圖片來(lái)源:界面新聞 蔡星卓

文|氨基觀察

過(guò)去幾年,一路高歌猛進(jìn)的K藥,讓默沙東開(kāi)心之余,也有不小的擔(dān)憂。畢竟,誰(shuí)都躲不過(guò)專利懸崖,K藥也不例外。

因此,默沙東必須未雨綢繆,積極布局未來(lái)。在ADC還沒(méi)有眼下如此火熱之際,默沙東已經(jīng)入局。

2020年9月,默沙東與Seagen達(dá)成合作協(xié)議,引進(jìn)了后者的ADC藥物ladiratuzumab vedotin(LV)。

彼時(shí),LV在三陰性乳腺癌領(lǐng)域已經(jīng)展現(xiàn)出一定潛力,默沙東對(duì)其興趣極其濃厚。這一點(diǎn),通過(guò)雙方合作的條款就能窺探一二:

首付款6億美金,投資款10億美金,還有最高26億美金的里程碑款。

只是,在創(chuàng)新藥領(lǐng)域,最大的確定性就是不確定性。很遺憾,默沙東這次下注,可能難以獲得超額回報(bào)。

日前,Seagen在最新的財(cái)報(bào)中表示,LV的優(yōu)先級(jí)別下降。換句話說(shuō),LV的前景可能沒(méi)有想象中那么美好。

的確如此,在對(duì)外的表述中,Seagen也表示,競(jìng)爭(zhēng)格局變化,LV的挑戰(zhàn)難度加大了。

那么,這背后究竟發(fā)生了什么?這,又給我們帶來(lái)哪些啟示呢?

01 默沙東的陽(yáng)謀

對(duì)于默沙東來(lái)說(shuō),引進(jìn)LV的目的不言而喻,加強(qiáng)K藥的競(jìng)爭(zhēng)力。

LIV-1屬于鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體ZIP超家族,是一個(gè)跨膜蛋白,在乳腺癌細(xì)胞系被鑒定為一種雌激素誘導(dǎo)基因。除了乳腺癌,還在胰腺、前列腺、黑色素瘤、宮頸癌和子宮癌中檢測(cè)到。

LV則是一種以LIV-1為靶點(diǎn)的創(chuàng)新ADC,可以通過(guò)干擾微管生成的機(jī)制殺死癌細(xì)胞。在三陰性乳腺癌領(lǐng)域,LV已經(jīng)展現(xiàn)了初步潛力。

一項(xiàng)早期針對(duì)既往接受股二線治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的實(shí)驗(yàn)中,LV 1.25mg/kg劑量組的29例患者ORR為35%。

當(dāng)時(shí),在有效治療手段欠缺的三陰性乳腺癌領(lǐng)域,這一數(shù)字已然不差。實(shí)際上,LV在單藥之外,還有聯(lián)用的潛力。

其與免疫治療聯(lián)合給藥,可通過(guò)LV誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡產(chǎn)生互補(bǔ)和協(xié)同效應(yīng),從而形成有利于增強(qiáng)抗 PD-(L)1 活性的腫瘤微環(huán)境。

換句話說(shuō),K藥與其聯(lián)手有望形成1+1大于2的效果。這也在早期的部分?jǐn)?shù)據(jù)中得到了證實(shí)。

LV與K藥聯(lián)合一線治療三陰性乳腺癌的探索性研究早就已經(jīng)開(kāi)展,比較參考性的有SGNLVA-002,KY-721。

在KY-721中,兩者聯(lián)合顯示了極強(qiáng)的戰(zhàn)斗力,在26例患者中的ORR達(dá)到了54%。不過(guò),在人數(shù)規(guī)模更大的SGNLVA-002中,表現(xiàn)相對(duì)拉胯,66名患者的ORR為35%。

但不管怎么說(shuō),LV與K藥聯(lián)用仍有潛力。那么,為什么如今Seagen又對(duì)其預(yù)期越來(lái)越低了呢?

02 被時(shí)代洪流沖垮

答案是,被時(shí)代的洪流沖垮。

創(chuàng)新藥大航海時(shí)代,技術(shù)的革新速度超乎所有藥企預(yù)料,LV與K藥聯(lián)合療法也遭遇了這一問(wèn)題。在三陰性乳腺癌領(lǐng)域,以ADC為代表的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手層出不窮。

首先,就是大魔王DS8201。由于旁觀者效應(yīng)的存在,DS8201對(duì)HER-2低表達(dá)人群也有顯著的效果,因此能夠覆蓋部分三陰性乳腺癌群體。根據(jù)臨床數(shù)據(jù),針對(duì)三陰性乳腺癌患者,DS8201能夠帶來(lái)顯著的生存獲益:

在一項(xiàng)針對(duì)58個(gè)人的研究中,ORR達(dá)到50.7%,PFS 為8.5個(gè)月,mOS達(dá)到18.3個(gè)月。

很顯然,這一數(shù)據(jù)讓LV與K藥的聯(lián)合療法顯得有些不夠看。實(shí)際上,競(jìng)爭(zhēng)者不只是DS8201,還包括其它ADC療法,TROP-2 ADC同樣是一個(gè)有競(jìng)爭(zhēng)力的選手。

Trop-2是由323個(gè)氨基酸組成的36kD的多肽,屬于單次跨膜蛋白,由疏水性前導(dǎo)肽、細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域、一個(gè)胞質(zhì)尾部組成。

在不少惡性腫瘤中,如胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌等,Trop-2都處于高表達(dá)狀態(tài)。據(jù)《nature》上的一篇研究,在乳腺癌中Trop-2中高表達(dá)率達(dá)83%。

這也使得,Trop-2 ADC同樣是一款針對(duì)乳腺癌的極為理想的靶點(diǎn)。的確如此,全球首款Trop-2 ADC Trodelvy的首發(fā)適應(yīng)癥就是三陰性乳腺癌。

Trodelvy的mTNBC適應(yīng)癥的獲批是基于ASCENT研究數(shù)據(jù),使用Trodelvy組的ORR(客觀緩解率)為35%,化療組僅為5%。這也意味著,超1/3患者接受Trodelvy的治療有效。

而實(shí)際上,Trodelvy并不完美,當(dāng)前Trop-2 ADC的迭代還在繼續(xù)。第一三共的Trop-2 ADC在TNBC患者隊(duì)列早期臨床中,展現(xiàn)了43%的ORR。

另外,包括B7-H4 ADC等藥物,也均在三陰性乳腺癌領(lǐng)域展現(xiàn)了極為突出的治療潛力。或許,就是這些不斷更新的臨床數(shù)據(jù),沖擊了Seagen的自信心。

Seagen對(duì)外界媒體表示,因?yàn)樾炉煼ǖ恼Q生,標(biāo)準(zhǔn)變得越來(lái)越高,LV可能不夠競(jìng)爭(zhēng)力。默沙東也表示,正在終止這項(xiàng)研發(fā)計(jì)劃。

此前被寄予厚望的LV,前景正越來(lái)越暗淡。

03 時(shí)代的變與不變

LV的遭遇,難免讓人唏噓。畢竟,它并沒(méi)有做錯(cuò)什么。在Seagen對(duì)外的口徑中:LV已經(jīng)展現(xiàn)了療效,并且安全性也相對(duì)可控。

雖然這只是早期數(shù)據(jù),但已經(jīng)超越了大部分ADC選手。至少,在正常情況下,它還有繼續(xù)向前的潛力。

而在ADC領(lǐng)域,最典型的翻車事件,莫過(guò)于藥物設(shè)計(jì)出了問(wèn)題,看似邏輯嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕忸}思路,有時(shí)候可能只是“死胡同”。

即便如此,LV的倒下,未嘗不是創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展的一個(gè)縮影。

我們正處于一個(gè)全新的技術(shù)大航海時(shí)代,眾多藥企可能做到一些從前不可能做到的事情。典型如ADC掀起的變革,重塑著很多疾病的治療手段,同時(shí)也將重塑很多家藥企。

顛覆與被顛覆始終在發(fā)生。實(shí)際上,不僅是LV,具有顛覆LV可能的Trop-2 ADC,未嘗不是被顛覆者。在HR+/HER2-乳腺癌領(lǐng)域,DS8201也在沖擊著Trop-2 ADC的地位。

這進(jìn)一步提醒藥企,無(wú)論在大航海時(shí)代你們將創(chuàng)造什么,真正需要做的是,全力以赴奔跑,不要慢慢走。

因?yàn)?,你往往無(wú)法知道自己正處在哪一種情況,只有保持奔跑,才能最大程度避免被顛覆的悲劇。

本文為轉(zhuǎn)載內(nèi)容,授權(quán)事宜請(qǐng)聯(lián)系原著作權(quán)人。

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一款明星藥物之“死”

被寄予厚望的LV,前景正越來(lái)越暗淡。

圖片來(lái)源:界面新聞 蔡星卓

文|氨基觀察

過(guò)去幾年,一路高歌猛進(jìn)的K藥,讓默沙東開(kāi)心之余,也有不小的擔(dān)憂。畢竟,誰(shuí)都躲不過(guò)專利懸崖,K藥也不例外。

因此,默沙東必須未雨綢繆,積極布局未來(lái)。在ADC還沒(méi)有眼下如此火熱之際,默沙東已經(jīng)入局。

2020年9月,默沙東與Seagen達(dá)成合作協(xié)議,引進(jìn)了后者的ADC藥物ladiratuzumab vedotin(LV)。

彼時(shí),LV在三陰性乳腺癌領(lǐng)域已經(jīng)展現(xiàn)出一定潛力,默沙東對(duì)其興趣極其濃厚。這一點(diǎn),通過(guò)雙方合作的條款就能窺探一二:

首付款6億美金,投資款10億美金,還有最高26億美金的里程碑款。

只是,在創(chuàng)新藥領(lǐng)域,最大的確定性就是不確定性。很遺憾,默沙東這次下注,可能難以獲得超額回報(bào)。

日前,Seagen在最新的財(cái)報(bào)中表示,LV的優(yōu)先級(jí)別下降。換句話說(shuō),LV的前景可能沒(méi)有想象中那么美好。

的確如此,在對(duì)外的表述中,Seagen也表示,競(jìng)爭(zhēng)格局變化,LV的挑戰(zhàn)難度加大了。

那么,這背后究竟發(fā)生了什么?這,又給我們帶來(lái)哪些啟示呢?

01 默沙東的陽(yáng)謀

對(duì)于默沙東來(lái)說(shuō),引進(jìn)LV的目的不言而喻,加強(qiáng)K藥的競(jìng)爭(zhēng)力。

LIV-1屬于鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體ZIP超家族,是一個(gè)跨膜蛋白,在乳腺癌細(xì)胞系被鑒定為一種雌激素誘導(dǎo)基因。除了乳腺癌,還在胰腺、前列腺、黑色素瘤、宮頸癌和子宮癌中檢測(cè)到。

LV則是一種以LIV-1為靶點(diǎn)的創(chuàng)新ADC,可以通過(guò)干擾微管生成的機(jī)制殺死癌細(xì)胞。在三陰性乳腺癌領(lǐng)域,LV已經(jīng)展現(xiàn)了初步潛力。

一項(xiàng)早期針對(duì)既往接受股二線治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的實(shí)驗(yàn)中,LV 1.25mg/kg劑量組的29例患者ORR為35%。

當(dāng)時(shí),在有效治療手段欠缺的三陰性乳腺癌領(lǐng)域,這一數(shù)字已然不差。實(shí)際上,LV在單藥之外,還有聯(lián)用的潛力。

其與免疫治療聯(lián)合給藥,可通過(guò)LV誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡產(chǎn)生互補(bǔ)和協(xié)同效應(yīng),從而形成有利于增強(qiáng)抗 PD-(L)1 活性的腫瘤微環(huán)境。

換句話說(shuō),K藥與其聯(lián)手有望形成1+1大于2的效果。這也在早期的部分?jǐn)?shù)據(jù)中得到了證實(shí)。

LV與K藥聯(lián)合一線治療三陰性乳腺癌的探索性研究早就已經(jīng)開(kāi)展,比較參考性的有SGNLVA-002,KY-721。

在KY-721中,兩者聯(lián)合顯示了極強(qiáng)的戰(zhàn)斗力,在26例患者中的ORR達(dá)到了54%。不過(guò),在人數(shù)規(guī)模更大的SGNLVA-002中,表現(xiàn)相對(duì)拉胯,66名患者的ORR為35%。

但不管怎么說(shuō),LV與K藥聯(lián)用仍有潛力。那么,為什么如今Seagen又對(duì)其預(yù)期越來(lái)越低了呢?

02 被時(shí)代洪流沖垮

答案是,被時(shí)代的洪流沖垮。

創(chuàng)新藥大航海時(shí)代,技術(shù)的革新速度超乎所有藥企預(yù)料,LV與K藥聯(lián)合療法也遭遇了這一問(wèn)題。在三陰性乳腺癌領(lǐng)域,以ADC為代表的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手層出不窮。

首先,就是大魔王DS8201。由于旁觀者效應(yīng)的存在,DS8201對(duì)HER-2低表達(dá)人群也有顯著的效果,因此能夠覆蓋部分三陰性乳腺癌群體。根據(jù)臨床數(shù)據(jù),針對(duì)三陰性乳腺癌患者,DS8201能夠帶來(lái)顯著的生存獲益:

在一項(xiàng)針對(duì)58個(gè)人的研究中,ORR達(dá)到50.7%,PFS 為8.5個(gè)月,mOS達(dá)到18.3個(gè)月。

很顯然,這一數(shù)據(jù)讓LV與K藥的聯(lián)合療法顯得有些不夠看。實(shí)際上,競(jìng)爭(zhēng)者不只是DS8201,還包括其它ADC療法,TROP-2 ADC同樣是一個(gè)有競(jìng)爭(zhēng)力的選手。

Trop-2是由323個(gè)氨基酸組成的36kD的多肽,屬于單次跨膜蛋白,由疏水性前導(dǎo)肽、細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域、一個(gè)胞質(zhì)尾部組成。

在不少惡性腫瘤中,如胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌等,Trop-2都處于高表達(dá)狀態(tài)。據(jù)《nature》上的一篇研究,在乳腺癌中Trop-2中高表達(dá)率達(dá)83%。

這也使得,Trop-2 ADC同樣是一款針對(duì)乳腺癌的極為理想的靶點(diǎn)。的確如此,全球首款Trop-2 ADC Trodelvy的首發(fā)適應(yīng)癥就是三陰性乳腺癌。

Trodelvy的mTNBC適應(yīng)癥的獲批是基于ASCENT研究數(shù)據(jù),使用Trodelvy組的ORR(客觀緩解率)為35%,化療組僅為5%。這也意味著,超1/3患者接受Trodelvy的治療有效。

而實(shí)際上,Trodelvy并不完美,當(dāng)前Trop-2 ADC的迭代還在繼續(xù)。第一三共的Trop-2 ADC在TNBC患者隊(duì)列早期臨床中,展現(xiàn)了43%的ORR。

另外,包括B7-H4 ADC等藥物,也均在三陰性乳腺癌領(lǐng)域展現(xiàn)了極為突出的治療潛力?;蛟S,就是這些不斷更新的臨床數(shù)據(jù),沖擊了Seagen的自信心。

Seagen對(duì)外界媒體表示,因?yàn)樾炉煼ǖ恼Q生,標(biāo)準(zhǔn)變得越來(lái)越高,LV可能不夠競(jìng)爭(zhēng)力。默沙東也表示,正在終止這項(xiàng)研發(fā)計(jì)劃。

此前被寄予厚望的LV,前景正越來(lái)越暗淡。

03 時(shí)代的變與不變

LV的遭遇,難免讓人唏噓。畢竟,它并沒(méi)有做錯(cuò)什么。在Seagen對(duì)外的口徑中:LV已經(jīng)展現(xiàn)了療效,并且安全性也相對(duì)可控。

雖然這只是早期數(shù)據(jù),但已經(jīng)超越了大部分ADC選手。至少,在正常情況下,它還有繼續(xù)向前的潛力。

而在ADC領(lǐng)域,最典型的翻車事件,莫過(guò)于藥物設(shè)計(jì)出了問(wèn)題,看似邏輯嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕忸}思路,有時(shí)候可能只是“死胡同”。

即便如此,LV的倒下,未嘗不是創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展的一個(gè)縮影。

我們正處于一個(gè)全新的技術(shù)大航海時(shí)代,眾多藥企可能做到一些從前不可能做到的事情。典型如ADC掀起的變革,重塑著很多疾病的治療手段,同時(shí)也將重塑很多家藥企。

顛覆與被顛覆始終在發(fā)生。實(shí)際上,不僅是LV,具有顛覆LV可能的Trop-2 ADC,未嘗不是被顛覆者。在HR+/HER2-乳腺癌領(lǐng)域,DS8201也在沖擊著Trop-2 ADC的地位。

這進(jìn)一步提醒藥企,無(wú)論在大航海時(shí)代你們將創(chuàng)造什么,真正需要做的是,全力以赴奔跑,不要慢慢走。

因?yàn)?,你往往無(wú)法知道自己正處在哪一種情況,只有保持奔跑,才能最大程度避免被顛覆的悲劇。

本文為轉(zhuǎn)載內(nèi)容,授權(quán)事宜請(qǐng)聯(lián)系原著作權(quán)人。