文|動脈網(wǎng)
166億美元，強生挖到寶了嗎？
去年11月1日，強生宣布以166億美元收購Abiomed全部的股份，且若未來達成既定商業(yè)和臨床試驗里程碑，Abiomed的股東還將額外獲得最高每股35美元現(xiàn)金權益。
收購之后，強生在大力推廣Abiomed旗下Impella系列介入式人工心臟（pVAD）的同時，也先后收到了兩張一級召回通知。
據(jù)悉，美國藥監(jiān)局認定的一級召回是最嚴重的召回類型，使用這類被一級召回的設備可能會導致嚴重傷害或死亡。
面對連續(xù)兩次一級召回，強生及Abiomed卻顯得胸有成竹，并未將產(chǎn)品全部撤回。強生與Abiomed為何如此有底氣？這兩次召回分別是什么原因？對行業(yè)及市場有哪些巨大影響？
撐起Abiomed估值的Impella，連續(xù)兩次一級召回
介入式人工心臟是一種創(chuàng)新器械，可通過不同方式增加血液流量，增強血液灌注，減少心肌氧耗，在短期內(nèi)幫助急性心衰患者增強心臟泵血功能。
與人工心臟產(chǎn)品相比，介入式人工心臟可通過微創(chuàng)介入的方式治療患者，創(chuàng)口更小、傷害更低，在體內(nèi)運行支持的時間也相對更短，適用于常規(guī)治療效果欠佳的急性心肌炎、合并休克的心肌病、頑固性心衰、AMI所致的心源性休克、高危PCI圍術期支持等。
據(jù)介紹，介入式人工心臟關聯(lián)的心衰，是心臟疾病發(fā)展的終末階段，五年死亡率高達30-70%，被公認為是“心血管病領域最后的戰(zhàn)場”。
心衰的危害性及龐大的患者數(shù)孕育出了“下一個藍?！?。根據(jù)公開數(shù)據(jù)，全球心衰患者近3000萬，我國心衰患者約有1067萬。預計隨著心臟疾病患者的生存期延長、老齡化程度加深，心衰患者數(shù)量將持續(xù)增長。
市場研究機構ReportLinker發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示：全球心衰治療器械市場預計于2025年達到140億美元；中國心衰管理市場規(guī)模將超百億。
自從2005年切換到介入式人工心臟賽道，Abiomed就不斷擴展Impella介入式人工心臟的適應癥，并不斷推出新型號產(chǎn)品。截止目前，Impella已成為包含多種型號的系列產(chǎn)品：包括Impella CP、Impella 2.5、Impella 5.0、Impella 5.5、Impella RP。
其中，Impella CP、2.5和5.0、5.5是以主動脈瓣逆行的方式直接從左心室泵血；Impella RP則是通過下腔靜脈插入肺動脈為右心系統(tǒng)血流動力學支持。
在全球市場，受限于介入式人工心臟的高技術門檻，僅有少數(shù)企業(yè)布局，而且Impella是目前唯一獲得美國FDA批準的經(jīng)皮心臟泵技術，其他企業(yè)的介入式人工心臟還處于研發(fā)或臨床注冊階段。
全球唯一獲批的地位，為Abiomed帶來了豐厚利潤。2022年財年，Abiomed營收達10.3億美元，其中來自Impella的收入為9.85億美元，占總營收比例超過95%。可以說，Impella幾乎撐起了Abiomed的全部估值。
另外，憑借Impella系列產(chǎn)品，Abiomed成為美股2009年至2019年間14支十倍醫(yī)藥股之一。
近幾個月，撐起Abiomed估值的Impella系列產(chǎn)品連續(xù)兩次遭遇一級召回。2023年6月，F(xiàn)DA一級召回Impella 5.5心臟泵，涉及466臺設備；2023年7月，F(xiàn)DA再次一級召回Impella設備。
盡管連續(xù)兩次收到一級召回，不過在業(yè)內(nèi)人士看來，Impella的設計并沒有問題，其累計應用超23萬例、獲得臨床與患者的一致認可就是明證。而且，在召回通知中，也并沒有與召回原因有關的死亡事件（臨床事故）。
那么，兩次一級召回到底是什么原因呢？
不懼召回，市場認可的Impella仍在大賣
2023年6月，美國藥監(jiān)局一級召回配備SmartAssist系統(tǒng)的Impella 5.5，原因是灌注液泄漏導致灌注壓降低，引起設備警報。如果不加以解決，可能會導致心臟泵停止運轉，患者失去治療；如果泵發(fā)生故障，處于危急狀況的患者可能進一步惡化，病情加重，甚至導致嚴重傷害或死亡。
對此，Abiomed采用分階段更換的方式，正在召回帶有SmartAssist特定套件的Impella 5.5，替換庫存中所有受影響的泵。同時，Abiomed也表示：“應在操作環(huán)節(jié)和消毒環(huán)節(jié)加強管控，按照Instructions for Use（使用說明）嚴格進行操作?！?/p>
根據(jù)本次經(jīng)驗教訓，國內(nèi)相關企業(yè)應盡快固化產(chǎn)品的規(guī)范操作，減少因操作不當引起的不良事件。
2023年7月，Impella又一次被美國藥監(jiān)局一級召回。原因是：對于實施過經(jīng)導管主動脈置換手術（TAVR）的患者，Impella的旋轉葉輪存在與TAVR植入物（遠端支架）碰撞的風險，碰撞可能損壞或毀壞葉輪葉片。受損的葉輪系統(tǒng)可能減少血流量或停止心臟泵的運行，從而延誤治療或無法為患者提供足夠的血流量支持。對于需要高水平支持的患者而言，沒有足夠的血流量支持，可能會危及生命。另一風險是破碎的葉片碎片可能流入血管系統(tǒng)，引發(fā)栓塞。
對此，Abiomed建議醫(yī)生注意Impella與TAVR的潛在相互作用；在TAVR患者體內(nèi)小心放置葉輪系統(tǒng)。同時，Abiomed計劃更新系統(tǒng)指令，并敦促臨床醫(yī)生避免在Impella設備旋轉時對其進行重新定位。
但是，Abiomed并不計劃將Impella設備撤回。其在聲明中指出：“這些設備仍然可用，Impella技術可繼續(xù)安全地用于植入TAVR瓣膜的患者?！?/p>
心嶺邁德評價道：“產(chǎn)品本身沒有問題，主要是手術操作方面導致的本次召回。后續(xù)臨床醫(yī)生開展相關手術時注意Impella心臟泵與TAVR金屬支架的距離即可。”
豐凱利表示：“我們同樣認為主要是醫(yī)生教育和產(chǎn)品使用方面的培訓不足導致的。其實，在豐凱利去年啟動PERSIST-I臨床試驗時就已經(jīng)注意到該潛在風險，因此在產(chǎn)品使用手冊中已經(jīng)加入相關風險提示?！?/p>
總的來看，連續(xù)兩次一級召回，既沒有影響Impella產(chǎn)品的適應癥、適用范圍，也沒有影響其市場情況，Impella仍在大賣。不過，值得注意的是，在Impella產(chǎn)品接連收到兩張一級召回通知書的同時，國內(nèi)介入式人工心臟企業(yè)正突飛猛進，實現(xiàn)跨越式發(fā)展。
國產(chǎn)介入式人工心臟即將批量獲批
介入式人工心臟毫無疑問是高技術、高門檻賽道，但國內(nèi)仍有一批創(chuàng)新企業(yè)布局。其中，心恒睿醫(yī)療、核心醫(yī)療、通靈仿生、心嶺邁德、生命盾醫(yī)療、晟視科技、心擎醫(yī)療、豐凱利醫(yī)療等企業(yè)不僅在資本寒冬期逆勢完成融資，且相關介入式人工心臟推進順利，進展極快。
例如，豐凱利的第一代介入式人工心臟產(chǎn)品SynFlow 3.0已進入臨床試驗階段，于2022年11月完成PERSIST-I臨床試驗，并于去年底進入創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序，近期將啟動PERSIST-II大規(guī)模試驗；
核心醫(yī)療自主研發(fā)的CorVad介入式心室輔助系統(tǒng)于7月24日成功完成首例臨床試驗手術，并于7月27日進入綠色通道；
生命盾醫(yī)療、心擎醫(yī)療、晟視科技已完成首次動物實驗；通靈仿生、心嶺邁德即將開展臨床試驗；
剛剛完成融資的心恒睿醫(yī)療將加速其OmniHeart經(jīng)皮心室輔助裝置的注冊臨床……
在技術上，各企業(yè)也選擇了不同的技術路線，并通過差異化策略，針對Impella產(chǎn)品表現(xiàn)出的局限性進行了優(yōu)化、升級。
目前，按照動力裝置的位置不同，介入式人工心臟被分為電機內(nèi)置和電機外置兩種。已經(jīng)廣泛應用的Impella 2.5、Impella CP、Impella 5.0采用的是電機內(nèi)置路線。而處于研發(fā)階段的Impella ECP系統(tǒng)采用的是電機外置路線。
其中，生命盾醫(yī)療、心嶺邁德等企業(yè)布局了電機內(nèi)置技術路線。心擎醫(yī)療、豐凱利醫(yī)療布局了電機外置技術路線。部分企業(yè)則同時布局了兩種技術路線。
■ 電機內(nèi)置技術路線
據(jù)悉，采取電機內(nèi)置路線的介入式人工心臟產(chǎn)品，傳動距離更短，振動更小，因而此類介入式人工心臟產(chǎn)品對心肌和心臟瓣膜的損傷更小，流體更穩(wěn)定，產(chǎn)生的渦流少，對于血細胞的破壞小，溶血和組織損傷風險低。不過，由于電機置于體內(nèi)，其產(chǎn)品尺寸也更大。
以生命盾醫(yī)療為例，其介入式人工心臟的導管外徑為14Fr，可通過經(jīng)皮股動脈和腋動脈兩個外周路徑進入左心室，提供3.0L/分鐘的平均流量。該產(chǎn)品主要面對高危PCI術中保護和心源性休克兩個適應癥，使用時長為2小時到3天。
在微電機的密封和降溫方面，生命盾醫(yī)療采用了創(chuàng)新設計的“非灌注密封”技術方案。據(jù)介紹，“非灌注密封”技術方案避免了Impella系列產(chǎn)品可能出現(xiàn)的灌注液泄漏問題，并有助于降低生產(chǎn)工藝難度，縮減成本。在使用過程中，臨床醫(yī)生還無需建立體外灌注通路，提升了安全性和操作性。
目前，生命盾醫(yī)療介入式人工心臟已完成首次動物實驗。實驗數(shù)據(jù)顯示：其溶血量遠低于臨床相關值、在泵的關鍵部位沒有血塊或血栓形成、沒有重大臨床并發(fā)癥。
同樣布局電機內(nèi)置路線的通靈仿生也針對性優(yōu)化了介入式人工心臟產(chǎn)品。其不僅攻克了電機內(nèi)置+液封技術，還通過優(yōu)化動力裝置和葉輪設計，對溶血性能進一步提升，使溶血指標大幅優(yōu)于可接受標準；通過降低溶血，延長介入式人工心臟的治療時間；通過結構優(yōu)化和材料選型，避免介入式人工心臟在心腔內(nèi)折斷殘留的風險。
基于在微型電機、低溶血葉輪、液封技術及新型抗凝降溫系統(tǒng)等方面的創(chuàng)新，通靈仿生研發(fā)的介入式人工心臟具有溶血低、操作簡便、無體內(nèi)折斷風險等優(yōu)點。
■ 電機外置技術路線
相較于電機內(nèi)置路線，采取電機外置路線的介入式人工心臟產(chǎn)品擁有小尺寸、小創(chuàng)傷、低出血風險、術后創(chuàng)口恢復更加等優(yōu)勢。不過，其也存在對柔性傳動軸、可折疊葉輪等技術要求高的問題。目前，全球僅少數(shù)幾家企業(yè)掌握了此類技術。
根據(jù)臨床需求，豐凱利醫(yī)療同時布局了體內(nèi)電機技術和體外電機技術。其中，體外電機技術路線產(chǎn)品進展更快。
據(jù)介紹，豐凱利醫(yī)療體外電機路線的介入式人工心臟產(chǎn)品具有小尺寸、無溫升和易操作的優(yōu)勢，更適合短期（數(shù)小時至數(shù)天）臨床使用。同時，由于外置電機可重復使用，其單次手術成本將大幅下降。
目前，豐凱利醫(yī)療的第一代介入式人工心臟產(chǎn)品SynFlow 3.0已進入臨床試驗階段，首個臨床適應癥為高危支架手術保護，已完成PERSIST-I臨床試驗，近期將啟動PERSIST-II大規(guī)模試驗。
心擎醫(yī)療也選擇布局體外電機技術路線。據(jù)悉，心擎醫(yī)療主要圍繞“創(chuàng)傷性、流量、支持時間”三項核心指標研發(fā)介入式人工心臟。其研發(fā)的介入式人工心臟介入尺寸為9Fr，可減少血管并發(fā)癥；其軟軸與柔性葉輪設計具有優(yōu)異的通過性，通過主動脈弓及瓣膜無阻力；折疊式葉輪設計則可在更低轉速下提供更大的水力學效果，流量可滿足心源性休克患者。
目前，心擎醫(yī)療的NyokAssist介入式人工心臟已在國內(nèi)完成最終改進后的動物實驗。
除上述企業(yè)外，國內(nèi)其他企業(yè)還通過自主原創(chuàng)技術，升級迭代介入式人工心臟。
例如，核心醫(yī)療的CorVad介入式人工心臟使用內(nèi)置軸向雙電機技術，具有尺寸小、流量大、發(fā)熱少、使用壽命長、血液相容性好等優(yōu)點。與海外已上市產(chǎn)品相比，CorVad在同一尺寸導管下?lián)碛懈蟮牧髁?。目前，CorVad在研有多種型號，為不同流量需求、不同支持時間需求的高危臨床患者，提供滿足中短期循環(huán)輔助的全方位治療解決方案。
晟視科技依托其血流動力學數(shù)值仿真和實驗模擬測試技術，獨立設計研發(fā)出數(shù)款中、短期機械循環(huán)輔助產(chǎn)品，有效解決該類產(chǎn)品常見的溶血、凝血、長期穩(wěn)定性差等核心難點技術問題。
心恒睿醫(yī)療的介入式人工心臟產(chǎn)品采用高效的流體設計，流量達4.0L/min以上。在血液相容性方面，該產(chǎn)品溶血指數(shù)NIH較行業(yè)標準降低了90%，對血液的破壞更小。同時，該產(chǎn)品的微型植入電機具有體積小、功率密度高、生物相容性好、可靠性高等優(yōu)勢，可持續(xù)、穩(wěn)定運轉7天以上。另外，該產(chǎn)品還裝載有智能安全監(jiān)測系統(tǒng)，通過內(nèi)置算法可判斷血泵位置及運行狀態(tài)，提高產(chǎn)品在非手術室環(huán)境（如ICU、轉運）下連續(xù)運行的安全性，更好地滿足臨床需求。目前該產(chǎn)品正在申請NMPA創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序。
截止目前，越來越多的國產(chǎn)介入式人工心臟從動物實驗走向臨床試驗階段，即將批量獲批，這個賽道的比賽才會正式開始。