文|動(dòng)脈網(wǎng)
166億美元，強(qiáng)生挖到寶了嗎？
去年11月1日，強(qiáng)生宣布以166億美元收購Abiomed全部的股份，且若未來達(dá)成既定商業(yè)和臨床試驗(yàn)里程碑，Abiomed的股東還將額外獲得最高每股35美元現(xiàn)金權(quán)益。
收購之后，強(qiáng)生在大力推廣Abiomed旗下Impella系列介入式人工心臟（pVAD）的同時(shí)，也先后收到了兩張一級(jí)召回通知。
據(jù)悉，美國藥監(jiān)局認(rèn)定的一級(jí)召回是最嚴(yán)重的召回類型，使用這類被一級(jí)召回的設(shè)備可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重傷害或死亡。
面對(duì)連續(xù)兩次一級(jí)召回，強(qiáng)生及Abiomed卻顯得胸有成竹，并未將產(chǎn)品全部撤回。強(qiáng)生與Abiomed為何如此有底氣？這兩次召回分別是什么原因？對(duì)行業(yè)及市場(chǎng)有哪些巨大影響？
撐起Abiomed估值的Impella，連續(xù)兩次一級(jí)召回
介入式人工心臟是一種創(chuàng)新器械，可通過不同方式增加血液流量，增強(qiáng)血液灌注，減少心肌氧耗，在短期內(nèi)幫助急性心衰患者增強(qiáng)心臟泵血功能。
與人工心臟產(chǎn)品相比，介入式人工心臟可通過微創(chuàng)介入的方式治療患者，創(chuàng)口更小、傷害更低，在體內(nèi)運(yùn)行支持的時(shí)間也相對(duì)更短，適用于常規(guī)治療效果欠佳的急性心肌炎、合并休克的心肌病、頑固性心衰、AMI所致的心源性休克、高危PCI圍術(shù)期支持等。
據(jù)介紹，介入式人工心臟關(guān)聯(lián)的心衰，是心臟疾病發(fā)展的終末階段，五年死亡率高達(dá)30-70%，被公認(rèn)為是“心血管病領(lǐng)域最后的戰(zhàn)場(chǎng)”。
心衰的危害性及龐大的患者數(shù)孕育出了“下一個(gè)藍(lán)海”。根據(jù)公開數(shù)據(jù)，全球心衰患者近3000萬，我國心衰患者約有1067萬。預(yù)計(jì)隨著心臟疾病患者的生存期延長、老齡化程度加深，心衰患者數(shù)量將持續(xù)增長。
市場(chǎng)研究機(jī)構(gòu)ReportLinker發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示：全球心衰治療器械市場(chǎng)預(yù)計(jì)于2025年達(dá)到140億美元；中國心衰管理市場(chǎng)規(guī)模將超百億。
自從2005年切換到介入式人工心臟賽道，Abiomed就不斷擴(kuò)展Impella介入式人工心臟的適應(yīng)癥，并不斷推出新型號(hào)產(chǎn)品。截止目前，Impella已成為包含多種型號(hào)的系列產(chǎn)品：包括Impella CP、Impella 2.5、Impella 5.0、Impella 5.5、Impella RP。
其中，Impella CP、2.5和5.0、5.5是以主動(dòng)脈瓣逆行的方式直接從左心室泵血；Impella RP則是通過下腔靜脈插入肺動(dòng)脈為右心系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)支持。
在全球市場(chǎng)，受限于介入式人工心臟的高技術(shù)門檻，僅有少數(shù)企業(yè)布局，而且Impella是目前唯一獲得美國FDA批準(zhǔn)的經(jīng)皮心臟泵技術(shù)，其他企業(yè)的介入式人工心臟還處于研發(fā)或臨床注冊(cè)階段。
全球唯一獲批的地位，為Abiomed帶來了豐厚利潤。2022年財(cái)年，Abiomed營收達(dá)10.3億美元，其中來自Impella的收入為9.85億美元，占總營收比例超過95%?？梢哉f，Impella幾乎撐起了Abiomed的全部估值。
另外，憑借Impella系列產(chǎn)品，Abiomed成為美股2009年至2019年間14支十倍醫(yī)藥股之一。
近幾個(gè)月，撐起Abiomed估值的Impella系列產(chǎn)品連續(xù)兩次遭遇一級(jí)召回。2023年6月，F(xiàn)DA一級(jí)召回Impella 5.5心臟泵，涉及466臺(tái)設(shè)備；2023年7月，F(xiàn)DA再次一級(jí)召回Impella設(shè)備。
盡管連續(xù)兩次收到一級(jí)召回，不過在業(yè)內(nèi)人士看來，Impella的設(shè)計(jì)并沒有問題，其累計(jì)應(yīng)用超23萬例、獲得臨床與患者的一致認(rèn)可就是明證。而且，在召回通知中，也并沒有與召回原因有關(guān)的死亡事件（臨床事故）。
那么，兩次一級(jí)召回到底是什么原因呢？
不懼召回，市場(chǎng)認(rèn)可的Impella仍在大賣
2023年6月，美國藥監(jiān)局一級(jí)召回配備SmartAssist系統(tǒng)的Impella 5.5，原因是灌注液泄漏導(dǎo)致灌注壓降低，引起設(shè)備警報(bào)。如果不加以解決，可能會(huì)導(dǎo)致心臟泵停止運(yùn)轉(zhuǎn)，患者失去治療；如果泵發(fā)生故障，處于危急狀況的患者可能進(jìn)一步惡化，病情加重，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重傷害或死亡。
對(duì)此，Abiomed采用分階段更換的方式，正在召回帶有SmartAssist特定套件的Impella 5.5，替換庫存中所有受影響的泵。同時(shí)，Abiomed也表示：“應(yīng)在操作環(huán)節(jié)和消毒環(huán)節(jié)加強(qiáng)管控，按照Instructions for Use（使用說明）嚴(yán)格進(jìn)行操作?！?/p>
根據(jù)本次經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，國內(nèi)相關(guān)企業(yè)應(yīng)盡快固化產(chǎn)品的規(guī)范操作，減少因操作不當(dāng)引起的不良事件。
2023年7月，Impella又一次被美國藥監(jiān)局一級(jí)召回。原因是：對(duì)于實(shí)施過經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈置換手術(shù)（TAVR）的患者，Impella的旋轉(zhuǎn)葉輪存在與TAVR植入物（遠(yuǎn)端支架）碰撞的風(fēng)險(xiǎn)，碰撞可能損壞或毀壞葉輪葉片。受損的葉輪系統(tǒng)可能減少血流量或停止心臟泵的運(yùn)行，從而延誤治療或無法為患者提供足夠的血流量支持。對(duì)于需要高水平支持的患者而言，沒有足夠的血流量支持，可能會(huì)危及生命。另一風(fēng)險(xiǎn)是破碎的葉片碎片可能流入血管系統(tǒng)，引發(fā)栓塞。
對(duì)此，Abiomed建議醫(yī)生注意Impella與TAVR的潛在相互作用；在TAVR患者體內(nèi)小心放置葉輪系統(tǒng)。同時(shí)，Abiomed計(jì)劃更新系統(tǒng)指令，并敦促臨床醫(yī)生避免在Impella設(shè)備旋轉(zhuǎn)時(shí)對(duì)其進(jìn)行重新定位。
但是，Abiomed并不計(jì)劃將Impella設(shè)備撤回。其在聲明中指出：“這些設(shè)備仍然可用，Impella技術(shù)可繼續(xù)安全地用于植入TAVR瓣膜的患者?！?/p>
心嶺邁德評(píng)價(jià)道：“產(chǎn)品本身沒有問題，主要是手術(shù)操作方面導(dǎo)致的本次召回。后續(xù)臨床醫(yī)生開展相關(guān)手術(shù)時(shí)注意Impella心臟泵與TAVR金屬支架的距離即可?！?/p>
豐凱利表示：“我們同樣認(rèn)為主要是醫(yī)生教育和產(chǎn)品使用方面的培訓(xùn)不足導(dǎo)致的。其實(shí)，在豐凱利去年啟動(dòng)PERSIST-I臨床試驗(yàn)時(shí)就已經(jīng)注意到該潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此在產(chǎn)品使用手冊(cè)中已經(jīng)加入相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)提示?！?/p>
總的來看，連續(xù)兩次一級(jí)召回，既沒有影響Impella產(chǎn)品的適應(yīng)癥、適用范圍，也沒有影響其市場(chǎng)情況，Impella仍在大賣。不過，值得注意的是，在Impella產(chǎn)品接連收到兩張一級(jí)召回通知書的同時(shí)，國內(nèi)介入式人工心臟企業(yè)正突飛猛進(jìn)，實(shí)現(xiàn)跨越式發(fā)展。
國產(chǎn)介入式人工心臟即將批量獲批
介入式人工心臟毫無疑問是高技術(shù)、高門檻賽道，但國內(nèi)仍有一批創(chuàng)新企業(yè)布局。其中，心恒睿醫(yī)療、核心醫(yī)療、通靈仿生、心嶺邁德、生命盾醫(yī)療、晟視科技、心擎醫(yī)療、豐凱利醫(yī)療等企業(yè)不僅在資本寒冬期逆勢(shì)完成融資，且相關(guān)介入式人工心臟推進(jìn)順利，進(jìn)展極快。
例如，豐凱利的第一代介入式人工心臟產(chǎn)品SynFlow 3.0已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，于2022年11月完成PERSIST-I臨床試驗(yàn)，并于去年底進(jìn)入創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序，近期將啟動(dòng)PERSIST-II大規(guī)模試驗(yàn)；
核心醫(yī)療自主研發(fā)的CorVad介入式心室輔助系統(tǒng)于7月24日成功完成首例臨床試驗(yàn)手術(shù)，并于7月27日進(jìn)入綠色通道；
生命盾醫(yī)療、心擎醫(yī)療、晟視科技已完成首次動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；通靈仿生、心嶺邁德即將開展臨床試驗(yàn)；
剛剛完成融資的心恒睿醫(yī)療將加速其OmniHeart經(jīng)皮心室輔助裝置的注冊(cè)臨床……
在技術(shù)上，各企業(yè)也選擇了不同的技術(shù)路線，并通過差異化策略，針對(duì)Impella產(chǎn)品表現(xiàn)出的局限性進(jìn)行了優(yōu)化、升級(jí)。
目前，按照動(dòng)力裝置的位置不同，介入式人工心臟被分為電機(jī)內(nèi)置和電機(jī)外置兩種。已經(jīng)廣泛應(yīng)用的Impella 2.5、Impella CP、Impella 5.0采用的是電機(jī)內(nèi)置路線。而處于研發(fā)階段的Impella ECP系統(tǒng)采用的是電機(jī)外置路線。
其中，生命盾醫(yī)療、心嶺邁德等企業(yè)布局了電機(jī)內(nèi)置技術(shù)路線。心擎醫(yī)療、豐凱利醫(yī)療布局了電機(jī)外置技術(shù)路線。部分企業(yè)則同時(shí)布局了兩種技術(shù)路線。
■ 電機(jī)內(nèi)置技術(shù)路線
據(jù)悉，采取電機(jī)內(nèi)置路線的介入式人工心臟產(chǎn)品，傳動(dòng)距離更短，振動(dòng)更小，因而此類介入式人工心臟產(chǎn)品對(duì)心肌和心臟瓣膜的損傷更小，流體更穩(wěn)定，產(chǎn)生的渦流少，對(duì)于血細(xì)胞的破壞小，溶血和組織損傷風(fēng)險(xiǎn)低。不過，由于電機(jī)置于體內(nèi)，其產(chǎn)品尺寸也更大。
以生命盾醫(yī)療為例，其介入式人工心臟的導(dǎo)管外徑為14Fr，可通過經(jīng)皮股動(dòng)脈和腋動(dòng)脈兩個(gè)外周路徑進(jìn)入左心室，提供3.0L/分鐘的平均流量。該產(chǎn)品主要面對(duì)高危PCI術(shù)中保護(hù)和心源性休克兩個(gè)適應(yīng)癥，使用時(shí)長為2小時(shí)到3天。
在微電機(jī)的密封和降溫方面，生命盾醫(yī)療采用了創(chuàng)新設(shè)計(jì)的“非灌注密封”技術(shù)方案。據(jù)介紹，“非灌注密封”技術(shù)方案避免了Impella系列產(chǎn)品可能出現(xiàn)的灌注液泄漏問題，并有助于降低生產(chǎn)工藝難度，縮減成本。在使用過程中，臨床醫(yī)生還無需建立體外灌注通路，提升了安全性和操作性。
目前，生命盾醫(yī)療介入式人工心臟已完成首次動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：其溶血量遠(yuǎn)低于臨床相關(guān)值、在泵的關(guān)鍵部位沒有血塊或血栓形成、沒有重大臨床并發(fā)癥。
同樣布局電機(jī)內(nèi)置路線的通靈仿生也針對(duì)性優(yōu)化了介入式人工心臟產(chǎn)品。其不僅攻克了電機(jī)內(nèi)置+液封技術(shù)，還通過優(yōu)化動(dòng)力裝置和葉輪設(shè)計(jì)，對(duì)溶血性能進(jìn)一步提升，使溶血指標(biāo)大幅優(yōu)于可接受標(biāo)準(zhǔn)；通過降低溶血，延長介入式人工心臟的治療時(shí)間；通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化和材料選型，避免介入式人工心臟在心腔內(nèi)折斷殘留的風(fēng)險(xiǎn)。
基于在微型電機(jī)、低溶血葉輪、液封技術(shù)及新型抗凝降溫系統(tǒng)等方面的創(chuàng)新，通靈仿生研發(fā)的介入式人工心臟具有溶血低、操作簡(jiǎn)便、無體內(nèi)折斷風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
■ 電機(jī)外置技術(shù)路線
相較于電機(jī)內(nèi)置路線，采取電機(jī)外置路線的介入式人工心臟產(chǎn)品擁有小尺寸、小創(chuàng)傷、低出血風(fēng)險(xiǎn)、術(shù)后創(chuàng)口恢復(fù)更加等優(yōu)勢(shì)。不過，其也存在對(duì)柔性傳動(dòng)軸、可折疊葉輪等技術(shù)要求高的問題。目前，全球僅少數(shù)幾家企業(yè)掌握了此類技術(shù)。
根據(jù)臨床需求，豐凱利醫(yī)療同時(shí)布局了體內(nèi)電機(jī)技術(shù)和體外電機(jī)技術(shù)。其中，體外電機(jī)技術(shù)路線產(chǎn)品進(jìn)展更快。
據(jù)介紹，豐凱利醫(yī)療體外電機(jī)路線的介入式人工心臟產(chǎn)品具有小尺寸、無溫升和易操作的優(yōu)勢(shì)，更適合短期（數(shù)小時(shí)至數(shù)天）臨床使用。同時(shí)，由于外置電機(jī)可重復(fù)使用，其單次手術(shù)成本將大幅下降。
目前，豐凱利醫(yī)療的第一代介入式人工心臟產(chǎn)品SynFlow 3.0已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，首個(gè)臨床適應(yīng)癥為高危支架手術(shù)保護(hù)，已完成PERSIST-I臨床試驗(yàn)，近期將啟動(dòng)PERSIST-II大規(guī)模試驗(yàn)。
心擎醫(yī)療也選擇布局體外電機(jī)技術(shù)路線。據(jù)悉，心擎醫(yī)療主要圍繞“創(chuàng)傷性、流量、支持時(shí)間”三項(xiàng)核心指標(biāo)研發(fā)介入式人工心臟。其研發(fā)的介入式人工心臟介入尺寸為9Fr，可減少血管并發(fā)癥；其軟軸與柔性葉輪設(shè)計(jì)具有優(yōu)異的通過性，通過主動(dòng)脈弓及瓣膜無阻力；折疊式葉輪設(shè)計(jì)則可在更低轉(zhuǎn)速下提供更大的水力學(xué)效果，流量可滿足心源性休克患者。
目前，心擎醫(yī)療的NyokAssist介入式人工心臟已在國內(nèi)完成最終改進(jìn)后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。
除上述企業(yè)外，國內(nèi)其他企業(yè)還通過自主原創(chuàng)技術(shù)，升級(jí)迭代介入式人工心臟。
例如，核心醫(yī)療的CorVad介入式人工心臟使用內(nèi)置軸向雙電機(jī)技術(shù)，具有尺寸小、流量大、發(fā)熱少、使用壽命長、血液相容性好等優(yōu)點(diǎn)。與海外已上市產(chǎn)品相比，CorVad在同一尺寸導(dǎo)管下?lián)碛懈蟮牧髁俊Ｄ壳?，CorVad在研有多種型號(hào)，為不同流量需求、不同支持時(shí)間需求的高危臨床患者，提供滿足中短期循環(huán)輔助的全方位治療解決方案。
晟視科技依托其血流動(dòng)力學(xué)數(shù)值仿真和實(shí)驗(yàn)?zāi)M測(cè)試技術(shù)，獨(dú)立設(shè)計(jì)研發(fā)出數(shù)款中、短期機(jī)械循環(huán)輔助產(chǎn)品，有效解決該類產(chǎn)品常見的溶血、凝血、長期穩(wěn)定性差等核心難點(diǎn)技術(shù)問題。
心恒睿醫(yī)療的介入式人工心臟產(chǎn)品采用高效的流體設(shè)計(jì)，流量達(dá)4.0L/min以上。在血液相容性方面，該產(chǎn)品溶血指數(shù)NIH較行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)降低了90%，對(duì)血液的破壞更小。同時(shí)，該產(chǎn)品的微型植入電機(jī)具有體積小、功率密度高、生物相容性好、可靠性高等優(yōu)勢(shì)，可持續(xù)、穩(wěn)定運(yùn)轉(zhuǎn)7天以上。另外，該產(chǎn)品還裝載有智能安全監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，通過內(nèi)置算法可判斷血泵位置及運(yùn)行狀態(tài)，提高產(chǎn)品在非手術(shù)室環(huán)境（如ICU、轉(zhuǎn)運(yùn)）下連續(xù)運(yùn)行的安全性，更好地滿足臨床需求。目前該產(chǎn)品正在申請(qǐng)NMPA創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序。
截止目前，越來越多的國產(chǎn)介入式人工心臟從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)走向臨床試驗(yàn)階段，即將批量獲批，這個(gè)賽道的比賽才會(huì)正式開始。