文|氨基觀察
過(guò)去幾年間，全球大大小小的藥企都在擁抱AI。
它們的目的非常明確：通過(guò)AI技術(shù)的賦能，優(yōu)化創(chuàng)新藥的發(fā)現(xiàn)時(shí)間、增加藥物研發(fā)的成功率。
目前看，AI賦能藥物研發(fā)未嘗不可。但任何一項(xiàng)新興技術(shù)的發(fā)展，都要經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的探索。在最終上岸之前，等待藥企的可能是無(wú)窮無(wú)盡的“坑”。
住友制藥便是最好的教訓(xùn)。去年以來(lái)，被住友制藥寄予厚望的兩款A(yù)I制藥，接連折戟。這也對(duì)其二級(jí)市場(chǎng)造成了沉重打擊。
當(dāng)然，這并不是對(duì)AI制藥的否定。只是，這也讓我們看到，藥企擁抱AI的過(guò)程，或許本身也會(huì)像是AI算法的完善一樣：
不斷踩坑、不斷改進(jìn)，最終才能補(bǔ)齊短板。
換句話說(shuō)，要想擁抱AI制藥浪潮，藥企可能需要從學(xué)會(huì)“踩坑”開始。
01 悄悄消失的DSP-1181
住友制藥，絕對(duì)是最早擁抱AI的傳統(tǒng)制藥企業(yè)。
早在2014年，其就與英國(guó)AI制藥公司Exscientia達(dá)成合作，期待與后者一同推進(jìn)AI制藥的研發(fā)。
Exscientia之所以能夠吸引住友制藥的關(guān)注，核心原因在于兩點(diǎn)：
其一，基于AI自動(dòng)生成的化合物，具有合成的可行性和機(jī)制的新穎性;其二，基于AI預(yù)測(cè)模型，能夠預(yù)測(cè)靶點(diǎn)藥理活性、對(duì)靶點(diǎn)的毒理作用、藥代動(dòng)力學(xué)的部分特征。
住友制藥認(rèn)為，兩者的結(jié)合，能夠預(yù)測(cè)大量虛擬化合物的藥理活性和藥代動(dòng)力學(xué)特征，從而加快研發(fā)進(jìn)度。
基于此，住友制藥與Exscientia在2014年開始合作之后，進(jìn)行了大量的探索，也由此“推動(dòng)”了AI制藥的發(fā)展。
2020年，雙方合作的DSP-1181進(jìn)入一期臨床。這是一種長(zhǎng)效血清素1-HT4A受體激動(dòng)劑，用于治療強(qiáng)迫癥。
Exscientia稱之為全球第一個(gè)進(jìn)入臨床階段的AI分子，足夠顛覆；并且，DSP-1181從構(gòu)思到分子的確定用時(shí)不到1年，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于行業(yè)平均水準(zhǔn)（5年左右）。種種因素交織在一起，讓DSP-1181備受矚目。
然而，令人尷尬的是，DSP-1181也成了住友制藥第一個(gè)“踩坑”的AI分子。2022年2月份，日本媒體報(bào)道：DSP-1181的一期臨床結(jié)果不及預(yù)期。
在此之后，DSP-1181悄悄淡出了住友制藥和Exscientia的研發(fā)版圖。
02 倒在三期的Ulotaront
住友制藥的AI踩坑之旅，并未結(jié)束。
日前，住友制藥宣布，其研發(fā)的精神分裂癥候選藥物ulotaront三期臨床失敗。這，又是一款A(yù)I研發(fā)的分子。
Ulotaront是住友制藥基于CRO公司PsychoGenics的SmartCube平臺(tái)，研制的一款分子。
SmartCube是一個(gè)自動(dòng)化測(cè)試平臺(tái)，通過(guò)大數(shù)據(jù)的方式，對(duì)潛在的治療效果進(jìn)行預(yù)測(cè)。很顯然，這又是一次AI降低藥物研發(fā)難度和增加效率的嘗試。
此前，PsychoGenics首席執(zhí)行官Leahy對(duì)該技術(shù)信心滿滿，并且將ulotaront視為代表之作。在Leahy看來(lái)，ulotaront治療精神分裂癥具有顯著的優(yōu)勢(shì)。
其一，對(duì)陰性患者也有效果。精神分裂癥根據(jù)癥狀特征，分為陰性患者和陽(yáng)性患者。陰性患者由于癥狀并不明顯，臨床開發(fā)難度更大，導(dǎo)致全球尚無(wú)一款產(chǎn)品獲批用于陰性患者治療。而在Leahy看來(lái)，基于SmartCube平臺(tái)的篩選，ulotaront是解決這一痛點(diǎn)的天選之子。
其二，具有更好的安全性。對(duì)于慢性病藥物來(lái)說(shuō)，安全性非常關(guān)鍵。因?yàn)榛颊咝枰L(zhǎng)期服用藥物，安全性問(wèn)題嚴(yán)重會(huì)導(dǎo)致治療難以持續(xù)的情況發(fā)生。這也正是現(xiàn)有精神分裂癥治療藥物最大的局限性所在。因?yàn)楝F(xiàn)有治療藥物涉及嚴(yán)重的神經(jīng)和代謝副作用，導(dǎo)致患者依從性不高，治療難以持續(xù)。不過(guò)，Leahy表示，ulotaront同時(shí)也具有安全性更好的潛在優(yōu)勢(shì)。
在二期臨床中，ulotaront似乎證實(shí)了其潛在優(yōu)勢(shì)。然而，藥物的研發(fā)總是充滿戲劇性。在三期臨床中，ulotaront開展的兩項(xiàng)臨床均顯示：
效果不及安慰劑對(duì)照組。
這也就有了上文提到的，住友制藥的AI之旅再遭打擊。
03 來(lái)自住友制藥的AI制藥教訓(xùn)
過(guò)去，AI為制藥行業(yè)帶來(lái)了“降本增效”的希望。似乎，它是打破反摩爾定律的利器：
當(dāng)?shù)痛沟墓麑?shí)被逐漸攻克，新藥研發(fā)難度只會(huì)越來(lái)越大；疊加治療選擇越來(lái)越多的情況下，新藥監(jiān)管要求不斷提高、研發(fā)周期拉長(zhǎng)，導(dǎo)致研發(fā)難度、成本逐漸增高。
雙重暴擊之下，新藥研發(fā)成本直線上升。醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)流行的一句話是，“大約每九年，藥物研發(fā)的成本會(huì)翻倍”。
也正是如此，全球大小藥企紛紛擁抱AI制藥。但很顯然，AI或許可以提高研發(fā)效率，這在住友制藥的研發(fā)過(guò)程中也已經(jīng)得到了體現(xiàn)。
但是，AI制藥能否降低藥物開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)還未有定數(shù)。畢竟，作為最早擁抱AI制藥的企業(yè)，住友制藥并未享受到AI制藥的成果，DSP-1181甚至直接倒在了一期臨床。
實(shí)際上，即便AI制藥能夠解決藥物的發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，但后續(xù)能否成功依然充滿變數(shù)。因?yàn)?，臨床過(guò)程依然會(huì)給藥物的研發(fā)帶來(lái)重重挑戰(zhàn)。
此次ulotaront的折戟，住友制藥便認(rèn)為，問(wèn)題在于“高安慰劑反應(yīng)”。即安慰劑過(guò)于突出的效果，掩蓋了ulotaront的有效性。而之所以存在這一現(xiàn)象，又是因?yàn)樾鹿谝咔橛绊懙慕Y(jié)果。
住友制藥表示，將會(huì)基于更多的數(shù)據(jù)分析，去和FDA溝通ulotaront后續(xù)的臨床推進(jìn)情況。即便真如住友制藥所說(shuō)，也只能說(shuō)明一點(diǎn)：ulotaront的臨床不過(guò)關(guān)。
這無(wú)疑進(jìn)一步提醒所有想要擁抱AI的藥企：雖然有AI武器加持，但創(chuàng)新藥的研發(fā)依然挑戰(zhàn)重重。藥企需要在每個(gè)環(huán)節(jié)都要謹(jǐn)慎、謹(jǐn)慎、更謹(jǐn)慎。