文|氨基觀察
當(dāng)一家公司的技術(shù)遙遙領(lǐng)先，徹底帶熱這個(gè)行業(yè)，追趕者們應(yīng)該怎么辦？
自然是差異化競(jìng)爭(zhēng)。
這就是ADC領(lǐng)域正在上演的故事。第一三共帶火ADC整個(gè)賽道之后，所有人一擁而上，企圖用差異化技術(shù)布局，分得一杯羹。
ADC市場(chǎng)注定將風(fēng)起云涌。畢竟，ADC可升級(jí)空間實(shí)在太多，連接子、毒素、抗體之間的更換都有可能帶來(lái)不同結(jié)果。
即便是第一三共卡住身位的HER2-ADC領(lǐng)域，依然有突圍空間。包括恒瑞醫(yī)藥在內(nèi)的國(guó)內(nèi)企業(yè)，便開(kāi)啟變身大賽。
不過(guò)，熱鬧之外，也需要留有幾分理性。畢竟，藥物的研發(fā)就像是解題，只有當(dāng)答案真正出爐的時(shí)候，才有可能上岸。在此之前，任何步驟都可能是徒勞的。
在ADC領(lǐng)域，看似邏輯嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕忸}思路，有時(shí)候可能只是“死胡同”。即使早期數(shù)據(jù)極為優(yōu)異，但隨著臨床推進(jìn)，局勢(shì)大變未嘗沒(méi)有可能。
已經(jīng)成立二十余年的老勁旅Mersana，就詮釋了一場(chǎng)ADC領(lǐng)域典型的翻車事件。
01 聚光燈下的“顛覆者”
一家biotech尚未有管線上市，又該如何證明自己的價(jià)值？
答案大致分為：管理層是否擁有足夠光鮮的履歷？公司是否具備解決痛點(diǎn)的技術(shù)？以及，研發(fā)管線有沒(méi)有得到大藥廠的背書？
而Mersana，恰恰擁有“豪華三件套“。
首先，是經(jīng)驗(yàn)豐富的管理層。從研發(fā)到臨床，Mersana的相關(guān)部門負(fù)責(zé)人，均來(lái)自頂尖大藥廠。例如，臨床開(kāi)發(fā)環(huán)節(jié)的楊旭博士，之前在百時(shí)美施貴寶工作。根據(jù)公司官網(wǎng)表述，楊旭在O藥的臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程中，起到了“關(guān)鍵作用”。
其次，解決痛點(diǎn)的技術(shù)平臺(tái)。在傳統(tǒng)的ADC療法中，具有癌癥細(xì)胞靶向能力的單克隆抗體與細(xì)胞毒性有效載荷結(jié)合，當(dāng)分子進(jìn)入腫瘤細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞毒性有效負(fù)載被釋放，殺死細(xì)胞。這里有兩個(gè)限制；一是脫靶毒性，二是僅具有細(xì)胞毒性的有效載荷。
Mersana試圖通過(guò)使用其平臺(tái)，開(kāi)發(fā)更具針對(duì)性的療法來(lái)克服這兩個(gè)限制，并創(chuàng)造ADC攜帶免疫刺激有效載荷而不是細(xì)胞毒性有效載荷的能力?；谶@一目的，Mersana打造了DolaLock、Dolaflexin、Dolasynhen和Immunosynhen四大平臺(tái)。
最后，是大藥企的背書?；诩夹g(shù)平臺(tái)，Mersana搭建了極為豐富的管線。這些管線也成功吸引到大藥廠的目光。
例如，2022年8月9日，葛蘭素史克以1億美元的首付款，最高13.6億美元的里程碑款，拿下了Mersana公司的床前HER2-ADC藥物XMT-2056。除了葛蘭素史克，Mersana合作的對(duì)象還包括默沙東、強(qiáng)生等頂級(jí)藥廠。
毫無(wú)疑問(wèn)，Mersana是一家處在舞臺(tái)中央、聚光燈下的ADC公司。而其上市后的高光時(shí)刻是2020年9月，公司市值接近30億美金，超過(guò)200億人民幣。
不過(guò)，輝煌注定只屬于過(guò)去。
02 暫未能經(jīng)受住考驗(yàn)
2023年以來(lái)，Mersana遭遇的打擊可謂是接二連三。
被葛蘭素史克寄予厚望的XMT-2056，就途生變故。XMT-2056的特點(diǎn)，是將毒素替換成了STING激動(dòng)劑。通過(guò)利用ADC策略，可以實(shí)現(xiàn)全身給藥，使得STING激活先天免疫系統(tǒng)，以殺傷腫瘤。
XMT-2056的DAR（藥物抗體比）為8，較高的DAR使得它在臨床前腫瘤模型中表現(xiàn)不錯(cuò)，不管是在HER2高表達(dá)還是低表達(dá)模型中，都表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。
但不可忽視的一點(diǎn)是，ADC藥物強(qiáng)大的抗腫瘤活性往往與高毒性相伴。在XMT-2056的臨床試驗(yàn)中，XMT-2056剛剛對(duì)第二位患者進(jìn)行最低劑量的測(cè)試，就出現(xiàn)了一例死亡事件。
這也意味著，XMT-2056的藥物治療窗口極窄，用藥劑量或血藥濃度一旦出現(xiàn)小的差異，就可能導(dǎo)致治療失敗或嚴(yán)重的不良反應(yīng)。就這一點(diǎn)來(lái)看，XMT-2056似乎很難有未來(lái)。
今年3月份，隨著臨床暫停消息的公布，Mersana股價(jià)跌幅超過(guò)10%。這還只是開(kāi)始，真正的打擊，是其首發(fā)NaPi2bADC的進(jìn)展。
在7月27日，公司宣布首發(fā)管線NaPi2bADC新藥XMT-1536的UPLIFT臨床試驗(yàn)未達(dá)到其主要終點(diǎn)。
對(duì)于NaPi2b陽(yáng)性人群，研究者評(píng)估和IRR評(píng)估的ORR率分別為15.6%和16.3%。相比于1期臨床，該結(jié)果數(shù)據(jù)大幅下滑。這一消息，讓Mersana股價(jià)單日跌幅達(dá)到了72%。
對(duì)于Mersana來(lái)說(shuō)，這或許又是一項(xiàng)技術(shù)不過(guò)關(guān)引發(fā)的翻車事件。實(shí)際上，早在今年6月15日，Mersana就宣布，治療卵巢癌的三期臨床UP-NEXT和一期臨床UPGRADE-A部分暫停，原因是發(fā)生了嚴(yán)重的出血事件。受這個(gè)消息影響，Mersana股價(jià)當(dāng)天同樣大跌近60%。
在一連串的打擊之下，Mersana股價(jià)距離高點(diǎn)跌幅已達(dá)96%。如今，這家明星公司，昔日光環(huán)早已不再，也過(guò)上了裁員的日子。
03 一場(chǎng)ADC領(lǐng)域的典型翻車事件
Mersana遭遇的打擊，可以說(shuō)是ADC領(lǐng)域的典型翻車事件。
結(jié)構(gòu)的特殊性，決定了ADC的連接子、毒素、抗體三部分，都有改進(jìn)空間。換句話說(shuō)，任何一部分都有故事可講。
Mersana就是一家極其典型的公司，基于痛點(diǎn)給出解決之道，并且擁有豪華的管理層陣容、大藥企背書。看起來(lái)，Mersana的成功是水到渠成之事。
但顯而易見(jiàn)的是，ADC領(lǐng)域的機(jī)會(huì)雖然肉眼可見(jiàn)，但門檻絕對(duì)不低。
ADC藥物的研發(fā)不是簡(jiǎn)單的算術(shù)題，看似簡(jiǎn)單的連接子、毒素、抗體之間并不是1+1+1＞3的關(guān)系，而是涉及到復(fù)雜而精巧的作用機(jī)制，牽一發(fā)而動(dòng)全身。
基于技術(shù)的改造，并不總是能夠變成實(shí)際。這也是國(guó)內(nèi)藥企進(jìn)軍ADC領(lǐng)域，必須要注意的風(fēng)險(xiǎn)。
ADC領(lǐng)域火熱的當(dāng)下，國(guó)內(nèi)藥企也在加碼ADC藥物研發(fā)。像Mersana擁有“豪華三件套”的藥企不在少數(shù)。
更甚至，還有藥企宣稱自己擁有超高的客觀緩解率、極為突出的安全性......這些海外大廠沒(méi)能突破的桎梏，已然成了國(guó)產(chǎn)ADC的“家常便飯”。
當(dāng)然，這些數(shù)據(jù)可能只是來(lái)源于一期臨床，或是臨床前數(shù)據(jù)。從根本意義上來(lái)說(shuō)，大部分企業(yè)的能力尚處于有待驗(yàn)證階段。
而Mersana的隕落，給火熱的ADC領(lǐng)域敲醒了警鐘。越是熱鬧的時(shí)候，越需要理性的聲音。