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Nectin-4 ADC:一場剛剛起跑的競賽

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Nectin-4 ADC:一場剛剛起跑的競賽

這一次,在Nectin-4 ADC領域的競爭,海外藥企與國內(nèi)藥企處于同一起跑線上

文|氨基觀察 徐林卓

在這個ADC大爆炸時代,風險沒有消失,但機遇也始終存在。Nectin-4 ADC領域的機遇,就在浮現(xiàn)。

盡管ADC領域已經(jīng)十分火熱,但Nectin-4 ADC的研發(fā)可以說尚處于剛剛起步階段。該領域已經(jīng)有Seagen/安斯泰來開發(fā)的Padcev(Enfortumab Vedotin,EV)于2019年獲批上市上市。

市場對其充滿極高的預期,Nature Reviews預測,其2026年銷售額將達到34億美元,將是排名第二的ADC藥物。

但對于其它后來者來說,Padcev并非不可超越,況且Nectin-4靶點還有很大的適應癥探索空間。這也引發(fā)了國內(nèi)藥企的關注。當前,邁威生物、科倫博泰等國內(nèi)藥企紛紛入局。

一場競逐賽,悄悄在Nectin-4 ADC領域打響了。

01 極具潛力的Nectin-4

一款ADC的前景如何主要取決于靶點,而Nectin-4正是一個極具潛力的靶點。

Nectin-4又稱脊髓灰質(zhì)炎病毒受體相關蛋白4 (PVRL4),是免疫球蛋白樣分子Nectin家族的一員。該家族位于細胞的粘附連接處,參與細胞間的粘附,對細胞分化、增殖、遷移和免疫調(diào)節(jié)信號傳導等過程具有重要作用。

不過,與家族的其他成員不同,Nectin-4在成人正常組織細胞中弱表達,在多種腫瘤細胞中高表達,如膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌等。

由于其大多數(shù)癌癥中均可以被檢測到,所以靶向Nectin-4 ADC被認為可以廣泛用于治療各種癌癥。不過,其第一站是膀胱癌。正如上文所說,Padcev已經(jīng)上市。

這并不讓人感到意外。一方面,膀胱癌是Nectin-4比例最高的領域;另一方面,膀胱癌有著較大的患者群體,治療手段又極為稀缺。

人數(shù)方面,據(jù)報告,全球膀胱癌每年新發(fā)病例約57.3萬例,死亡21.2萬例,其中約90%患者為尿路上皮癌(UC)。大約12%的患者在確診時已進展為局部晚期或腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移,而轉(zhuǎn)移性UC患者的5年生存率僅為5%。

目前,順鉑類化療是局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的標準治療方案,但其中位總生存期僅為約14個月。

但是,一半以上的患者由于腎功能不全、表現(xiàn)不佳或其他重大合并癥(包括心力衰竭、神經(jīng)病變或聽力損失)而無法接受順鉑類化療,只能接受卡鉑治療,而卡鉑治療的患者中位總生存期更低,只有9個月。

盡管靶向PD-1/L1治療藥物為這些患者提供了新選擇,但只有少數(shù)患者會出現(xiàn)持久反應,轉(zhuǎn)移后患者對PD-1/L1反應率較低。

所以,靶向Nectin-4 ADC藥物Padcev的出現(xiàn),成為了UC患者新的希望。

02 Padcev帶來的希望與存在的問題

Padcev并沒有辜負人們對它的期待。

在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中,對既往接受過PD-1/L1抑制劑且不適合接受含順鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者具有明顯的療效,患者的客觀緩解率為51%,22%的患者達到完全緩解,中位緩解持續(xù)時間為13.8個月。

Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示,對既往接受鉑類化療和ICI治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者,與化療相比,Padcev(EV)可顯著改善患者中位總生存期和無進展生存期(PFS)。

基于這些優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù),2019年12月,F(xiàn)DA迅速通過了對Padcev的審批,用于先前接受過PD-1 / L1抑制劑和含鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成年患者。

之后,Padcev治療尿路上皮癌的適應癥進一步擴大。

2022年9月,默沙東公布了聯(lián)合帕博利珠單抗(Keytruda,K藥)聯(lián)合EV的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù),用于一線治療不適合順鉑治療的晚期尿路上皮癌患者時,客觀緩解率為68%,12%的患者實現(xiàn)完全緩解,

今年4月,該聯(lián)合療法獲FDA突破性療法認定,用于不適合順鉑治療的晚期尿路上皮癌的一線治療。

根據(jù)Seagen官網(wǎng),其目前還有7項臨床試驗正在推進。

但可以發(fā)現(xiàn),這些臨床試驗主要的應用范圍集中在膀胱癌領域,對于此前提到的其他癌癥應用較少,只有一項治療局部晚期或惡性轉(zhuǎn)移性實體瘤處于Ⅱ期臨床試驗階段,尚未有數(shù)據(jù)公布。

此外,由于Nectin-4在角質(zhì)形成細胞、汗腺和毛囊中低表達,Padcev可能引起嚴重和致命的皮膚不良反應,包括史蒂文斯-約翰遜綜合征(SJS)和中毒性表皮壞死松解(TEN),被FDA黑框警告。

這些缺陷成為了后來者想要突破的關口。

03 競賽還在繼續(xù)

盡管相較于Padcev,其他企業(yè)的產(chǎn)品都尚處于臨床早期階段,但這也為這些后來者設計更優(yōu)化的ADC形式提供了機會。

后來者針對Padcev現(xiàn)有的毒性問題和臨床療效方面均在進行改善。

比如,以環(huán)形雙肽設計平臺為主的Bicycle Therapeutics公司開發(fā)的BT8009,是雙環(huán)肽與MMAE毒素偶聯(lián)藥物。

由于其為雙環(huán)肽,分子量比傳統(tǒng)的ADC小,更容易進入腫瘤微環(huán)境內(nèi)釋放毒素,對腫瘤細胞的殺傷效果,并且不需要通過胞吞進入細胞內(nèi)發(fā)揮作用,可以有效避免患者對ADC的耐藥性。同時,它在血漿中的半衰期很短,對其他組織的毒副作用降低。

BT8009在尿路上皮癌患者也有明顯療效,2022年公布的中期1期研究結果顯示,8名接受劑量為每周5.0 mg/m2的BT8009治療的尿路上皮癌患者中,4名患者獲得確認緩解,其中一名患者獲得完全緩解,未出現(xiàn)皮膚和眼部毒性問題。

Bicycle Therapeutics公司的臨床前試驗顯示,在多種其他腫瘤模型,BT8009對腫瘤的殺傷效果也與Padcev相當甚至更優(yōu)。

由Emergence公司設計的ETx-22則是對抗體進行了改良,使其不結合皮膚表達的Nectin-4。盡管尚處于臨床階段,但據(jù)其創(chuàng)始投資者Herdelberg Pharma的說法,禮來十分看好這款產(chǎn)品,將收購Emergence公司。

不過正如之前所提到的,在Nectin-4 ADC領域,國內(nèi)藥企的進度并不落后。目前已經(jīng)有4家國內(nèi)藥企的Nectin-4 ADC進入臨床試驗階段,還有部分藥企,如君實生物正在進行臨床前試驗。

其中,進展最快的是邁威生物的9MW2821,已處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗階段,與BT8009進度相當。

根據(jù)邁威生物公開的信息顯示,9MW2821的偶聯(lián)產(chǎn)物更加均一,反應后經(jīng)純化獲得的抗體偶聯(lián)物終產(chǎn)品碎片峰低于3%,優(yōu)于其他橋連定點技術開發(fā)的ADC藥物。

早期的臨床試驗結果顯示,接受9MW2821的12例尿路上皮癌受試者中,客觀緩解率為50%; 6例宮頸癌受試者中也有一半的患者癥狀緩解,并且安全性良好。

其在宮頸癌、前列腺癌、HER-2 陰性乳腺癌、非小細胞肺癌等適應癥的臨床試驗也正在推進。

7月22日,邁威生物宣布將在2023 年歐洲腫瘤內(nèi)科學會公布9MW2821的最新臨床試驗數(shù)據(jù)。

科倫博泰、百奧泰、石藥集團等企業(yè)產(chǎn)品目前處于Ⅰ期臨床試驗階段,尚未有數(shù)據(jù)公布。

這次,在Nectin-4 ADC領域的競爭,海外藥企與國內(nèi)藥企處于同一起跑線上,誰能成為Padcev之后的BIC還有待揭曉。

本文為轉(zhuǎn)載內(nèi)容,授權事宜請聯(lián)系原著作權人。

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Nectin-4 ADC:一場剛剛起跑的競賽

這一次,在Nectin-4 ADC領域的競爭,海外藥企與國內(nèi)藥企處于同一起跑線上

文|氨基觀察 徐林卓

在這個ADC大爆炸時代,風險沒有消失,但機遇也始終存在。Nectin-4 ADC領域的機遇,就在浮現(xiàn)。

盡管ADC領域已經(jīng)十分火熱,但Nectin-4 ADC的研發(fā)可以說尚處于剛剛起步階段。該領域已經(jīng)有Seagen/安斯泰來開發(fā)的Padcev(Enfortumab Vedotin,EV)于2019年獲批上市上市。

市場對其充滿極高的預期,Nature Reviews預測,其2026年銷售額將達到34億美元,將是排名第二的ADC藥物。

但對于其它后來者來說,Padcev并非不可超越,況且Nectin-4靶點還有很大的適應癥探索空間。這也引發(fā)了國內(nèi)藥企的關注。當前,邁威生物、科倫博泰等國內(nèi)藥企紛紛入局。

一場競逐賽,悄悄在Nectin-4 ADC領域打響了。

01 極具潛力的Nectin-4

一款ADC的前景如何主要取決于靶點,而Nectin-4正是一個極具潛力的靶點。

Nectin-4又稱脊髓灰質(zhì)炎病毒受體相關蛋白4 (PVRL4),是免疫球蛋白樣分子Nectin家族的一員。該家族位于細胞的粘附連接處,參與細胞間的粘附,對細胞分化、增殖、遷移和免疫調(diào)節(jié)信號傳導等過程具有重要作用。

不過,與家族的其他成員不同,Nectin-4在成人正常組織細胞中弱表達,在多種腫瘤細胞中高表達,如膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌等。

由于其大多數(shù)癌癥中均可以被檢測到,所以靶向Nectin-4 ADC被認為可以廣泛用于治療各種癌癥。不過,其第一站是膀胱癌。正如上文所說,Padcev已經(jīng)上市。

這并不讓人感到意外。一方面,膀胱癌是Nectin-4比例最高的領域;另一方面,膀胱癌有著較大的患者群體,治療手段又極為稀缺。

人數(shù)方面,據(jù)報告,全球膀胱癌每年新發(fā)病例約57.3萬例,死亡21.2萬例,其中約90%患者為尿路上皮癌(UC)。大約12%的患者在確診時已進展為局部晚期或腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移,而轉(zhuǎn)移性UC患者的5年生存率僅為5%。

目前,順鉑類化療是局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的標準治療方案,但其中位總生存期僅為約14個月。

但是,一半以上的患者由于腎功能不全、表現(xiàn)不佳或其他重大合并癥(包括心力衰竭、神經(jīng)病變或聽力損失)而無法接受順鉑類化療,只能接受卡鉑治療,而卡鉑治療的患者中位總生存期更低,只有9個月。

盡管靶向PD-1/L1治療藥物為這些患者提供了新選擇,但只有少數(shù)患者會出現(xiàn)持久反應,轉(zhuǎn)移后患者對PD-1/L1反應率較低。

所以,靶向Nectin-4 ADC藥物Padcev的出現(xiàn),成為了UC患者新的希望。

02 Padcev帶來的希望與存在的問題

Padcev并沒有辜負人們對它的期待。

在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中,對既往接受過PD-1/L1抑制劑且不適合接受含順鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者具有明顯的療效,患者的客觀緩解率為51%,22%的患者達到完全緩解,中位緩解持續(xù)時間為13.8個月。

Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示,對既往接受鉑類化療和ICI治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者,與化療相比,Padcev(EV)可顯著改善患者中位總生存期和無進展生存期(PFS)。

基于這些優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù),2019年12月,F(xiàn)DA迅速通過了對Padcev的審批,用于先前接受過PD-1 / L1抑制劑和含鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成年患者。

之后,Padcev治療尿路上皮癌的適應癥進一步擴大。

2022年9月,默沙東公布了聯(lián)合帕博利珠單抗(Keytruda,K藥)聯(lián)合EV的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù),用于一線治療不適合順鉑治療的晚期尿路上皮癌患者時,客觀緩解率為68%,12%的患者實現(xiàn)完全緩解,

今年4月,該聯(lián)合療法獲FDA突破性療法認定,用于不適合順鉑治療的晚期尿路上皮癌的一線治療。

根據(jù)Seagen官網(wǎng),其目前還有7項臨床試驗正在推進。

但可以發(fā)現(xiàn),這些臨床試驗主要的應用范圍集中在膀胱癌領域,對于此前提到的其他癌癥應用較少,只有一項治療局部晚期或惡性轉(zhuǎn)移性實體瘤處于Ⅱ期臨床試驗階段,尚未有數(shù)據(jù)公布。

此外,由于Nectin-4在角質(zhì)形成細胞、汗腺和毛囊中低表達,Padcev可能引起嚴重和致命的皮膚不良反應,包括史蒂文斯-約翰遜綜合征(SJS)和中毒性表皮壞死松解(TEN),被FDA黑框警告。

這些缺陷成為了后來者想要突破的關口。

03 競賽還在繼續(xù)

盡管相較于Padcev,其他企業(yè)的產(chǎn)品都尚處于臨床早期階段,但這也為這些后來者設計更優(yōu)化的ADC形式提供了機會。

后來者針對Padcev現(xiàn)有的毒性問題和臨床療效方面均在進行改善。

比如,以環(huán)形雙肽設計平臺為主的Bicycle Therapeutics公司開發(fā)的BT8009,是雙環(huán)肽與MMAE毒素偶聯(lián)藥物。

由于其為雙環(huán)肽,分子量比傳統(tǒng)的ADC小,更容易進入腫瘤微環(huán)境內(nèi)釋放毒素,對腫瘤細胞的殺傷效果,并且不需要通過胞吞進入細胞內(nèi)發(fā)揮作用,可以有效避免患者對ADC的耐藥性。同時,它在血漿中的半衰期很短,對其他組織的毒副作用降低。

BT8009在尿路上皮癌患者也有明顯療效,2022年公布的中期1期研究結果顯示,8名接受劑量為每周5.0 mg/m2的BT8009治療的尿路上皮癌患者中,4名患者獲得確認緩解,其中一名患者獲得完全緩解,未出現(xiàn)皮膚和眼部毒性問題。

Bicycle Therapeutics公司的臨床前試驗顯示,在多種其他腫瘤模型,BT8009對腫瘤的殺傷效果也與Padcev相當甚至更優(yōu)。

由Emergence公司設計的ETx-22則是對抗體進行了改良,使其不結合皮膚表達的Nectin-4。盡管尚處于臨床階段,但據(jù)其創(chuàng)始投資者Herdelberg Pharma的說法,禮來十分看好這款產(chǎn)品,將收購Emergence公司。

不過正如之前所提到的,在Nectin-4 ADC領域,國內(nèi)藥企的進度并不落后。目前已經(jīng)有4家國內(nèi)藥企的Nectin-4 ADC進入臨床試驗階段,還有部分藥企,如君實生物正在進行臨床前試驗。

其中,進展最快的是邁威生物的9MW2821,已處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗階段,與BT8009進度相當。

根據(jù)邁威生物公開的信息顯示,9MW2821的偶聯(lián)產(chǎn)物更加均一,反應后經(jīng)純化獲得的抗體偶聯(lián)物終產(chǎn)品碎片峰低于3%,優(yōu)于其他橋連定點技術開發(fā)的ADC藥物。

早期的臨床試驗結果顯示,接受9MW2821的12例尿路上皮癌受試者中,客觀緩解率為50%; 6例宮頸癌受試者中也有一半的患者癥狀緩解,并且安全性良好。

其在宮頸癌、前列腺癌、HER-2 陰性乳腺癌、非小細胞肺癌等適應癥的臨床試驗也正在推進。

7月22日,邁威生物宣布將在2023 年歐洲腫瘤內(nèi)科學會公布9MW2821的最新臨床試驗數(shù)據(jù)。

科倫博泰、百奧泰、石藥集團等企業(yè)產(chǎn)品目前處于Ⅰ期臨床試驗階段,尚未有數(shù)據(jù)公布。

這次,在Nectin-4 ADC領域的競爭,海外藥企與國內(nèi)藥企處于同一起跑線上,誰能成為Padcev之后的BIC還有待揭曉。

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