文|MedTrend醫(yī)趨勢
7月27日，CDE連發(fā)三項指導(dǎo)原則，從“臨床試驗”的角度出發(fā)，貫穿設(shè)計-實施-評估全流程，正式開啟“以患者為中心”臨床試驗時代。
該指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當前的觀點和認識，不具有強制性的法律約束力。相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。（詳見閱讀原文）
文件提到，“以患者為中心”的藥物研發(fā)是指基于患者角度開展的藥物開發(fā)、設(shè)計、實施和決策的過程，旨在高效研發(fā)更符合患者需求的有臨床價值的藥物。
比如在患者招募環(huán)節(jié)，文件提出要基于患者需求的招募，應(yīng)盡可能的讓有需求的受試者發(fā)現(xiàn)適合的臨床試驗，并保證基于潛在受試者的需求和最佳獲益-風(fēng)險考慮而入組。并采用患者易于接受的知情同意方式等。
可見，臨床試驗全流程管理重塑正在加速進行中！
此外，本月初，針對前一段時間頻上熱搜的臨床試驗管理問題，國家局連發(fā)兩文：
先是NMPA發(fā)布《藥物臨床試驗機構(gòu)監(jiān)督檢查辦法（試行）（征求意見稿）》，規(guī)范和統(tǒng)一全國臨床試驗機構(gòu)的日常監(jiān)督檢查，被認為是劍指項目過多機構(gòu)。
后是CFDI（國家藥監(jiān)局核查中心）發(fā)布《藥物臨床試驗機構(gòu)監(jiān)督檢查要點和判定原則（征求意見稿）》，作為上述辦法的配套文件，充實細則。
兩份文件的發(fā)布，無疑為GCP（藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范）空白之處又補上一塊拼圖。
最近臨研圈的“爆火”，始于6月初，秦叔逵教授在《2023抗腫瘤創(chuàng)新藥物臨床研究論壇》上的“犀利”發(fā)言：
“我們國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院臨床研究水平不夠，特別是有些省級腫瘤醫(yī)院?！?/p>
“每年看他（醫(yī)院）的年報，要接400到500項臨床試驗，接4-5項我都不敢用，不要說400項，這個問題可能很嚴重。”
“現(xiàn)在的臨床研究，不是數(shù)據(jù)造假，但因為醫(yī)生的不參加、不主導(dǎo)、不控制，臨床研究光靠CRC、CRA，總有一天會面臨臨床數(shù)據(jù)暴雷。”
"CRC都是小孩們，大專生或者本科生，都沒有受過嚴格的培訓(xùn)，怎么知道臨床研究怎么做。"
“國家藥監(jiān)局已經(jīng)很頭疼這個事情，想再弄一次七二二風(fēng)暴，像15年那時候，又怕挫傷大家的激情，不弄的話那些研究真的是質(zhì)量堪憂?！?/p>
“巧合”的是，就在該發(fā)言傳出幾天后，業(yè)內(nèi)就傳出一起臨床研究事故——一名CRC（臨床協(xié)調(diào)員）替代研究者開醫(yī)囑，藥物劑量遠超出正常，以致出現(xiàn)嚴重后果。
這正是秦教授擔憂的事情。
臨床研究是新藥上市的基石，非常嚴謹?shù)目茖W(xué)，應(yīng)由受過嚴格培訓(xùn)的高水平人員親自負責，而時下紛紛擾擾，被詬病最多的隱患就是——臨床研究機構(gòu)的研究負責人，受各種因素影響，不親自做研究，而是直接或間接指派CRC承擔診療任務(wù)。
一個現(xiàn)象的發(fā)生，根源一定是系統(tǒng)性問題。本文嘗試用三個方面解釋原因：
行業(yè)“劇震”后，生態(tài)變革，新藥研發(fā)需求猛增，臨床試驗需求旺盛；
高端臨研資源不足，PI臨床、科研工作難兼顧；
第三方SMO過快興起、內(nèi)卷嚴重，又處于價值鏈底端，話語權(quán)最弱。
▲臨床試驗中各方職責及相互關(guān)系，來自：網(wǎng)絡(luò)
行業(yè)劇震后，創(chuàng)新藥“一夜成名”，臨床試驗需求激增
2023年4月，據(jù)Pharmaprojects數(shù)據(jù)顯示，中國目前共有5402條藥品管線，同比+23.22%，占全球管線數(shù)量的23.6%，排名全球第二。
如果以20年的長度來看，單純看管線數(shù)量，中國醫(yī)藥研發(fā)勢頭足以用“迅猛”來形容：
相比20年前，增長超20倍，
相比10年前，增長超6倍。
早已不是一個量級。
▲1997-2023年中國藥物管線規(guī)模
從新藥臨床試驗（IND）角度來看，2017年是個歷史轉(zhuǎn)折點。
2017年起，中國新藥IND數(shù)量猛然崛起，相比2016，國內(nèi)藥企研發(fā)熱情大漲：
化藥，同比+84%，
生物藥，同比+178%。
▲中國歷年首次IND創(chuàng)新藥數(shù)量，來自：醫(yī)藥魔方
這期間發(fā)生了什么？應(yīng)該說是由一樁“慘案”引起。
2015年7月22日，CFDA發(fā)出臨床試驗數(shù)據(jù)核查公告，組織對已申報生產(chǎn)或進口的待審藥品開展臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作。截止到該年底，總計1277個臨床研究主動撤回和不予批準，占比高達89.4%，被稱為“7.22風(fēng)暴”。
2015年8月，國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，中國醫(yī)藥生態(tài)為之一新。
2017年10月，兩辦聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，又稱“鼓勵創(chuàng)新36條”，激發(fā)起行業(yè)的創(chuàng)新熱情。
2018年，國內(nèi)新藥上市申請（NDA）達57款，其中17款是國產(chǎn)，占比30%。要知道，往前數(shù)3年，這個數(shù)字只徘徊在15%左右。
直到2021年，藥審制度改革激活的熱情達到最高潮。
從臨床數(shù)據(jù)來看，2021年，國內(nèi)IND申報的新藥數(shù)量達652件，同比+48%；國產(chǎn)化藥、生物藥都顯著高于進口。
這是本輪“寒冬”來臨之前，所有人都不愿錯過的創(chuàng)新藥財富效應(yīng)，誕生了諸如國產(chǎn)PD-1的“澎湃潮水”，臨床試驗需求也不可收拾的由此爆發(fā)。
臨床、科研大山壓頂，PI“分身乏術(shù)”
猛增的臨床試驗自然會影響到生態(tài)，“722風(fēng)暴”8年過后，中國醫(yī)藥市場碰到一個新問題：臨床試驗太多，研發(fā)資源不夠用了。
其實，中國能做臨床的醫(yī)院并不少，臨床試驗機構(gòu)數(shù)量也在高速增長，但項目分配嚴重不均。就像“雞娃”效應(yīng)一樣，大家都拼了命想擠進頂尖學(xué)校。
根據(jù)CDE公示數(shù)據(jù)，2022年上半年，頭部臨床試驗機構(gòu)可謂“十分忙碌”：
四川大學(xué)華西醫(yī)院是開展臨床試驗最多的機構(gòu)，項目數(shù)為173項，Ⅲ期臨床74項。
湖南省腫瘤醫(yī)院排名第二，156項。
河南省腫瘤醫(yī)院第三，155項。
華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院、吉林大學(xué)第一醫(yī)院分列4、5名。
前五家加總達到780項，占了總數(shù)（1125項）的69%。
▲2022年上半年最受歡迎的臨床試驗機構(gòu)TOP 20，來自：戊戌數(shù)據(jù)
申報者（大多是藥企）對大三甲的趨之若鶩情有可原：
一是患者資源豐富，容易招募到各類藥物合適的受試者；
二與PI有直接關(guān)系，眾所周知，PI的“江湖地位”與新藥的影響力息息相關(guān)。
所以，根源不是醫(yī)院不夠用，而是PI的精力不夠用。
PI的工作從不輕松，臨床、科研、培訓(xùn)都不能丟，幾座大山難以平衡，畢竟一天只有24小時。
有行業(yè)人士表示，也有PI對GCP不夠熟悉，不清楚自己的工作內(nèi)容，過分依賴CRC執(zhí)行臨床試驗。
當然，也不能排除如秦教授所說的情況——為了逐利不停地接項目——科研成果越多、發(fā)表文章數(shù)量越多、晉升便越快。
CRC壓力過大、利潤下滑，“非法行醫(yī)”或是逼不得已
有需求，就有供給。
為減輕研究者的壓力，提高臨床試驗效率和質(zhì)量，CRC行業(yè)應(yīng)運而生。SMO公司承擔CRC業(yè)務(wù)。
1、CRC的工作內(nèi)容經(jīng)PI授權(quán)，在臨床試驗中協(xié)助研究者進行非醫(yī)學(xué)判斷的相關(guān)事務(wù)性工作。具體包括：倫理委員會的聯(lián)絡(luò)、協(xié)助研究者完成知情同意、患者及其家屬的教育/聯(lián)絡(luò)/咨詢、臨床試驗的實施等。
2、國內(nèi)SMO公司主要分為兩類：第一類是純粹的SMO，只有單一CRC業(yè)務(wù)；第二類是CRO公司單獨成立的SMO公司或子公司。
其實，CRC是“舶來品”，起源于上個世紀70年代，美國率先出現(xiàn)。
20世紀90年代，CRC最早出現(xiàn)在國內(nèi)，和美國一樣，在CRC出現(xiàn)之前，各項臨床試驗具體操作均由臨床醫(yī)生及臨床護士兼職完成，需要投入大量的時間和精力。
此后直到2014年，以人力派遣為主要業(yè)務(wù)的SMO公司紛紛成立，也就是CRC的直接雇主，SMO 、CRC的數(shù)量逐漸增長。
2015年的“行業(yè)劇震”，讓中國臨床試驗研究者越來越意識到CRC的重要性，CRC在這之后瞬間興起，一度供需倒掛，熱門搶手。
▲SMO行業(yè)價值鏈，來自：思派健康招股書
從市場規(guī)模來看，根據(jù)灼識咨詢報告，中國SMO市場規(guī)模發(fā)展迅速。
2015年為11億元，2020年達到53億元，年復(fù)合增長率為36.5%，以腫瘤藥物臨床研發(fā)需求為主。
▲中國SMO行業(yè)市場規(guī)模及預(yù)測
企業(yè)數(shù)量方面，截至2020年10月，在中國CRC之家注冊的SMO有39家，還有眾多未注冊的中小型區(qū)域性SMO，對應(yīng)CRC數(shù)量達到三四萬左右。
市場格局方面，中國SMO集中度不高，市場多由小規(guī)模公司占據(jù)。其中，前五大競爭公司共占整體市場份額的約30%-40%，包括津石藥業(yè)（藥明康德）、普蕊斯、聯(lián)斯達（康龍化成）、杭州思默（泰格醫(yī)藥）、比遜（思派健康）。
從“SMO第一股”普蕊斯經(jīng)營情況來看，該行業(yè)利潤較為可觀，不算2020年的特殊影響，在2021年之前，都可以達到60%以上，甚至接近90%的凈利潤增長。
▲普蕊斯經(jīng)營財報
然而，自2022年開始，情況不再樂觀。2022年上半年，普蕊斯實現(xiàn)營業(yè)總收入2.45億元，同比+9.09%；歸母凈利潤1942.57萬元，同比-28.93%，主要原因被歸為疫情。
實際上，還有公告沒提及的原因：
一是同質(zhì)化競爭激烈，為了搶奪訂單，SMO服務(wù)價格不漲甚至下降。
二是隨著研發(fā)競爭的加劇，同等病例數(shù)的項目逐漸趨向于選擇更多中心，每個中心的單產(chǎn)降低，平均每病例的基礎(chǔ)成本增加。
再往深處看，是整體創(chuàng)新業(yè)研發(fā)熱情的收縮，經(jīng)過國談以及資本降溫后，創(chuàng)新藥企紛紛“勒緊褲腰帶”，競標和比價流程都越來越嚴。簡單來說，“地主家”也沒余糧，服務(wù)方還能掙多少錢？
競爭弱勢讓SMO、CRC更加不敢“大聲喘氣”。
在不少CRC看來，自己身處食物鏈底端，扮演著“小秘書”的角色，沒有話語權(quán)，無法拒絕位高權(quán)重的PI，畢竟活兒總要有人去干。
6月13日，公眾號“晚安CRC”發(fā)布的一份千人樣本的網(wǎng)絡(luò)調(diào)查問卷結(jié)果顯示，
68%的CRC曾替PI開醫(yī)囑，
88%的CRC曾替PI寫試驗病歷，
42%的CRC曾替PI計算用藥劑量且無人復(fù)核，
82%的CRC曾經(jīng)登錄PI的賬號隨機操作。
可悲的是，83%的CRC表示上述工作不可以不做。也就是沒有選擇。
監(jiān)管不等人，開篇提到的管理辦法自發(fā)布之日起施行，一般性結(jié)果處理分為兩類：
對于處于及格邊緣的——綜合評定結(jié)論為“基本符合要求”的試驗機構(gòu)或者試驗專業(yè)，視情形采取風(fēng)險警示、告誡約談等措施;
對于存在風(fēng)險隱患的——存在可能影響受試者安全或者試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量風(fēng)險的，可以采取限期整改措施，通常為6個月。
監(jiān)管的目的是督促試驗機構(gòu)和研究者完善質(zhì)量管理體系，雖然聲勢不比“7.22風(fēng)暴”，但好在，隨著越來越多的關(guān)注，CRC這個新興行業(yè)正在逐步完善監(jiān)管拼圖。