文|氨基觀察
放眼全球，慢性病藥物絕對(duì)是各大藥企必爭(zhēng)之地。
一款優(yōu)秀的慢性病藥物，就是一臺(tái)永動(dòng)的印鈔機(jī)。因?yàn)閺纳虡I(yè)角度出發(fā)，慢性病治療藥物的商業(yè)模式極佳。
首先，大部分慢性病的患者規(guī)模足夠大。不管是我們是熟知的阿爾茲海默癥，還是“三高”，都是如此；
其次，患者用藥周期極長(zhǎng)。慢性疾病意味著無(wú)法被治愈，因此患者都需要長(zhǎng)期服藥。
患者規(guī)模足夠大*用藥周期足夠長(zhǎng)，勢(shì)必會(huì)催生極大的市場(chǎng)。
高血壓領(lǐng)域就是如此。諾華1996年獲批上市的纈沙坦，2010年銷(xiāo)售峰值達(dá)60.5億美元；輝瑞1992年獲批上市的氨氯地平，年銷(xiāo)售峰值曾接近50億美元。
市場(chǎng)規(guī)模巨大，慢性病藥物大戰(zhàn)自然從未停歇。而隨著新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，“game changer”似乎也會(huì)不斷迭代。如今，在高血壓市場(chǎng)，RNAi藥物就被寄予厚望。
核心原因在于，RNAi藥物有望實(shí)現(xiàn)半年甚至更長(zhǎng)時(shí)間的給藥周期，大大提高患者的依從性。
巨頭已經(jīng)開(kāi)始押注。7月24日，Alnylam宣布已與羅氏達(dá)成戰(zhàn)略合作，開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Alnylam用于治療高血壓的RNAi治療藥物zilebesiran。
Alnylam除了獲得3.1億美元的預(yù)付款，還有分成和各種里程碑款，整體交易額最高超30億美元。
不管最終臨床結(jié)果如何，這都意味著，一個(gè)新的時(shí)代正在降臨。
01 超級(jí)市場(chǎng)的突圍方向
對(duì)于大部分慢性病來(lái)說(shuō)，并非無(wú)藥可治。我們熟知的高血壓領(lǐng)域，就擁有諸多治療手段，比如諾華的纈沙坦、輝瑞的氨氯地平，以及拜耳的硝苯地平等等，都是常用的降壓藥，且各個(gè)都曾是重磅炸彈。
只是，這個(gè)超級(jí)市場(chǎng)近年來(lái)有些“out”，并沒(méi)有出現(xiàn)什么新的研發(fā)進(jìn)展。
迄今為止，降壓藥仍主要是鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素受體腦咖啡肽酶抑制劑這些老面孔。
而這些機(jī)制的降壓藥，大多都已過(guò)了專(zhuān)利期，市場(chǎng)份額被仿制藥企瓜分殆盡。但這并不意味著，高血壓市場(chǎng)沒(méi)有突圍空間。
原因在于，高血壓市場(chǎng)當(dāng)前的用藥主要為日服，這由此引發(fā)了兩個(gè)問(wèn)題：
其一，依從性較差。因?yàn)樾枰刻旆?，部分患者因?yàn)榻邮芏鹊雀鞣N原因?qū)е?，?huì)導(dǎo)致用藥不及時(shí)。
其二，難以較好地控制波峰、波谷。血壓在白天和晚上之間會(huì)有起伏，現(xiàn)有用藥會(huì)在一定時(shí)間內(nèi)被降解，因此難以較好地控制全天血壓，這也由此引發(fā)各類(lèi)安全事件。
這兩個(gè)問(wèn)題會(huì)導(dǎo)致，一些患者服藥后也未必能達(dá)到理想的降壓效果。
實(shí)際上，這部分群體并不在少數(shù)。根據(jù)Alnylam發(fā)表的論文研究，大約有一半的高血壓患者沒(méi)有達(dá)到指南推薦的血壓指標(biāo)。這也是zilebesiran誕生的由來(lái)。
02 半年給藥一次的超長(zhǎng)降壓藥
可以說(shuō)，在解決高血壓藥物現(xiàn)有的問(wèn)題上，RNAi治療藥物是一個(gè)超級(jí)小能手。這還要從其機(jī)制說(shuō)起。
所謂RNA干擾，是一種生物過(guò)程。眾所周知，在我們?nèi)梭w內(nèi)，各類(lèi)蛋白質(zhì)是能夠左右表象的物質(zhì)，例如抗原、激素，而控制人類(lèi)蛋白質(zhì)生成的，則是“核酸（DNA或RNA）”。
導(dǎo)致人類(lèi)生病的元兇，也正是這些能夠左右表象物質(zhì)?，F(xiàn)有的藥物治療，也主要是針對(duì)這些物質(zhì)。但RNA干擾療法不同，其將治療節(jié)點(diǎn)前移：
通過(guò)雙鏈RNA中的siRNA抑制因子，令疾病編碼代蛋白質(zhì)的基因沉默，從而避免疾病相關(guān)蛋白質(zhì)的生成，更早一步發(fā)揮作用。
這也正是RNA干擾療法的魅力所在?；氐絲ilebesiran身上，它是一種靶向血管緊張素原(AGT)的研究性RNAi療法。
在我們?nèi)梭w中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活，會(huì)導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。AGT則是該系統(tǒng)的上游前體，對(duì)激活RAAS系統(tǒng)起著重要作用。
因此，zilebesiran通過(guò)抑制肝臟內(nèi)AGT的合成，從而可能持久減少AGT蛋白，并最終減少血管收縮劑血管緊張素的產(chǎn)生，起到降壓的作用。
這在zilebesiran的1期臨床中，已經(jīng)得到了初步驗(yàn)證。
該臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，zilebesiran具有持久有效的特點(diǎn)。在單劑≥200mg zilebesiran給藥后，實(shí)現(xiàn)了24小時(shí)周期內(nèi)持續(xù)持久的血壓降低，且效果持續(xù)長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月；
在800mg劑量下，zilebesiran治療在第6個(gè)月使得收縮壓和舒張壓分別平均降低22.5±5.1 mmHg和10.8±2.7mmHg。
并且，與現(xiàn)有療法具有1+1大于2的潛力。該臨床亞組顯示，其厄貝沙坦聯(lián)合用藥可以增強(qiáng)接受zilebesiran治療后的血壓變化。
更重要的是，該臨床實(shí)驗(yàn)顯示zilebesiran具有較高的安全性，雖然大部分患者都有觀察到輕微的注射部位反應(yīng)，但沒(méi)有觀察到低血壓、高鉀血癥或需要干預(yù)的腎功能惡化事件。
盡管這些還只是小樣本的早期數(shù)據(jù)，但半年給藥一次已經(jīng)打開(kāi)了zilebesiran的想象空間。也正因此，羅氏選擇投入重金，以獲得入場(chǎng)券。
03 慢性病領(lǐng)域的顛覆者
很快，zilebesiran將會(huì)帶來(lái)更多數(shù)據(jù)。
目前，zilebesiran正在KARDIA II期臨床項(xiàng)目中評(píng)估zilebesiran的安全性和有效性，包括作為單藥治療(KARDIA-1)，以及與標(biāo)準(zhǔn)治療降壓藥物聯(lián)合用藥(KARDIA-2)，Alnylam預(yù)期在2023年中期和年底報(bào)告這些試驗(yàn)的結(jié)果。
若結(jié)果出色，無(wú)疑將會(huì)進(jìn)一步增加市場(chǎng)對(duì)于RNAi藥物在高血壓領(lǐng)域的預(yù)期。這無(wú)疑將會(huì)進(jìn)一步增加，RNAi藥物在慢性病市場(chǎng)的預(yù)期。
在zilebesiran之前，RNAi藥物的潛力已經(jīng)在降壓藥領(lǐng)域得到了證實(shí)。
2014年，Alnylam將靶向PCKS9的RNAi藥物Inclisiran推入臨床。這一藥物能夠特異性結(jié)合PCSK9蛋白的mRNA前體，導(dǎo)致其降解從而抑制PCSK9的表達(dá)，使得血漿LDL-C（低密度脂蛋白）濃度降低。
Inclisiran最大的優(yōu)勢(shì)在于給藥頻率，此前他汀類(lèi)藥物需要每天服用，PCSK9單抗需要間隔2-6周注射，而Inclisiran每年僅需兩針。
2020年Inclisiran獲批上市。鑒于依從性優(yōu)勢(shì)，2022年Inclisiran收入大漲833%，全年?duì)I收達(dá)1.12億美元。
毫無(wú)疑問(wèn)，一場(chǎng)不同于以往的療效、依從性等方面的綜合競(jìng)爭(zhēng)，正在慢性病領(lǐng)域上演，不僅是高血壓、高血脂領(lǐng)域，甚至包括阿爾茲海默癥藥物市場(chǎng)。根據(jù)Alnylam等要求的研究來(lái)看，RNAi同樣有望給阿爾茲海默癥患者，帶來(lái)更快速、持久的治療方案。
憑借極為顛覆的力量，RNAi正在以驚人的速度，追趕醫(yī)藥巨頭們建立的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。當(dāng)RNAi遇上慢性病，一個(gè)新的時(shí)代就這樣開(kāi)啟了。