文|MedTrend醫(yī)趨勢
百濟神州正在迎來其“逢魔時刻”：
7月11日，百濟神州宣布就TIGIT抑制劑歐司珀利單抗與諾華簽署終止協(xié)議，開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化歐司珀利單抗的全部全球權(quán)利重回百濟神州手中。重磅藥物遭遇“退貨”。
6月15日，艾伯維稱，百濟神州抗癌藥物澤布替尼侵犯其腫瘤藥伊布替尼（Imbruvica）的專利。6月15日午后，百濟神州A股、港股雙雙大跌，盤中一度跌超14%。
也有一點好消息：
7月12日，百濟神州宣布美國FDA已受理百悅澤（澤布替尼）在美國的第5項新適應(yīng)癥上市許可申請（sNDA）。
作為中國創(chuàng)新藥出海的代表企業(yè)，百濟神州的境遇給國內(nèi)企業(yè)敲響了警鐘——踏入國際市場，也需要迎戰(zhàn)全球“叢林法則”。
特別是在制藥創(chuàng)新高度發(fā)達(dá)的美國市場，高質(zhì)量的買進(jìn)賣出、扎實的布局專利，都是“叢林法則”中的重要依從邏輯。
01 License out的“回旋鏢”
出海是制藥行業(yè)少有的、比集采更確定的事。
進(jìn)入10倍于國內(nèi)的海外市場聽起來性感，但并不容易。
通過License out，與跨國制藥巨頭合作，可以成為中國創(chuàng)新藥企業(yè)快速進(jìn)入海外市場的“捷徑”。成功的案例就在近前——強生與傳奇生物的合作一直為業(yè)內(nèi)津津樂道。
但故事并不是都以“Happy Ending”告終。假如遭遇合作企業(yè)“退貨”，License out 就會像“回旋鏢”一樣，扎回到企業(yè)身上。就像百濟神州與諾華的“終止協(xié)議”。
在諾華重組的過程中，對于管線的審視也無可厚非。而很不幸，百濟神州的TIGIT抑制劑歐司珀利單抗并非是諾華進(jìn)一步加碼的目標(biāo)。
不過，因為不影響諾華之前付出的3億美元的首付款，行業(yè)評百濟神州“穩(wěn)賺不虧”。這也體現(xiàn)在百濟神州的股價上，在“終止協(xié)議”披露后，其股價小幅下跌之后又很快漲了回來。
類似“退貨”事件在國內(nèi)外藥企合作中并不鮮見，2022年，國內(nèi)外發(fā)生了20余起“退貨”。
比較近的，就是在一周前（7月4日），加科思發(fā)布公告稱，艾伯維基于資產(chǎn)組合與戰(zhàn)略決策原因，就雙方的許可及合作協(xié)議發(fā)出終止通知，該協(xié)議終止后，加科思將重新獲得之前授予艾伯維的SHP2抑制劑的全球權(quán)利。
需要強調(diào)的是，在全球制藥市場上，“質(zhì)量”是硬標(biāo)準(zhǔn)。這樣，無論因為什么原因遭遇“退貨”，建立的信任不倒，企業(yè)的出海之路就好走。
02 “頭對頭”之前，扎好專利籬笆？
專利戰(zhàn)也是“叢林法則”的重要組成部分。
勇于進(jìn)行III期頭對頭臨床試驗的創(chuàng)新藥企數(shù)量的增長，見證著中國創(chuàng)新藥質(zhì)量的提升。
根據(jù)臨床試驗大全統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，由中國本土藥企發(fā)起的III期頭對頭臨床試驗的數(shù)量，2020年僅有2項，2021年7項，2022年8項，而今年僅僅上半年就已經(jīng)有8項，加上今年下半年的時間，勢必會創(chuàng)造新的記錄。
而百濟神州澤布替尼在2022年10月頭對頭戰(zhàn)勝艾伯維伊布替尼，更創(chuàng)造了“首個在頭對頭III期臨床中取得優(yōu)勢性臨床的本土抗癌新藥”的佳話。澤布替尼不僅在國內(nèi)BTK市場做到了第一，更有能力將BTK王座上的伊布替尼拉下馬來，真正做到了Best-in-class。
開展III期頭對頭研究的國產(chǎn)創(chuàng)新藥，來源：臨床試驗大全
但“春風(fēng)得意馬蹄疾”的百濟神州，在8個月后迎來了頭對頭試驗對手企業(yè)的“反擊”——針對澤布替尼的專利訴訟。
在中國企業(yè)向全球市場邁進(jìn)的過程中，勢必也要更加融入全球的價值體系和競爭體系，因此，也要面對全球市場的“叢林法則”——專利戰(zhàn)。
美國醫(yī)藥市場，專利戰(zhàn)是“家常便飯”。
在國際市場上、尤其是專利壁壘高筑的醫(yī)藥市場，專利戰(zhàn)幾乎是家常便飯，那些TOP制藥企業(yè)無不是專利市場上的熟手。而對于想要沖向國際市場的中國本土企業(yè)，如何盡早、盡可能完善地布局好自己的專利池，將成為一眾企業(yè)的必修課。
畢竟，對于深諳“叢林法則”的跨國制藥企業(yè)來說，專利既是壁壘，也是武器。
在美國，每年提起約6000起專利案件，醫(yī)藥領(lǐng)域的專利戰(zhàn)數(shù)量排名第二，僅次于消費品領(lǐng)域（1998年-2017年數(shù)據(jù)）。
可以說，對于制藥行業(yè)來說，專利訴訟幾乎就是家常便飯。
1998年-2017年美國專利訴訟案件的份額
專利制度旨在獎勵創(chuàng)新，允許制藥公司在市場上銷售新藥，并在一段時間內(nèi)（美國通常是20年）禁止其他制造商生產(chǎn)仿制藥。在此期間，制藥公司享有市場獨占權(quán)，可以對其產(chǎn)品收取壟斷價格。對于收回投資以及激勵制藥企業(yè)進(jìn)一步的創(chuàng)新，強有力的專利保護至關(guān)重要。
提起訴訟從來都是昂貴且耗時的事情，有時候一個訴訟可能需要持續(xù)數(shù)年時間。那為什么制藥企業(yè)仍然樂此不疲？
簡單來說，就是收益大于損耗，企業(yè)認(rèn)為值得。
一旦專利到期，低成本的仿制藥幾乎可以在一夜之間抹去原制造商數(shù)十億美元的銷售額，也就是“專利懸崖”。輝瑞的降膽固醇藥物立普妥在仿制藥上市后的第一年就損失了50億美元的銷售額。
專利訴訟可以延緩制藥企業(yè)去直面“專利懸崖”。
最為著名的案例就是艾伯維。艾伯維旗下暢銷藥物修美樂（阿達(dá)木單抗）的專利在美國應(yīng)于2016年到期。為了阻止阿達(dá)木單抗生物類似藥在美國上市，艾伯維采用談判、訴訟等多種方式，先后與安進(jìn)、默沙東、山德士、輝瑞等公司達(dá)成和解，成功將阿達(dá)木單抗生物類似藥進(jìn)入美國延期至2023年。
這也保護了修美樂的銷售額，艾伯維累計從修美樂這款產(chǎn)品中獲得了近2000億美元。即便在2022年，修美樂的營收仍然高達(dá)209億美元。
雖然艾伯維對于百濟神州的起訴，不屬于“阻止仿制藥上市”的類型。但本質(zhì)是一致的，都是為了保護重磅藥物的營收。
百濟神州的澤布替尼對于艾伯維年銷超80億美元的伊布替尼構(gòu)成了非常直接的威脅。澤布替尼不僅在與伊布替尼的頭對頭試驗中獲勝，還在相應(yīng)臨床指南中獲得了“Ⅰ類優(yōu)先推薦”，即最高級別推薦；伊布替尼則因為毒副反應(yīng)及用藥前必要的心臟基線評估，被轉(zhuǎn)移至“其他推薦”。
跨國藥企善于“挖坑”與“埋伏”。
跨國制藥企業(yè)還會通過專利微調(diào)“埋伏”競爭對手。百濟神州此次遇到的就是這樣的案例。
艾伯維提起訴訟所涉及的專利是針對慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)適應(yīng)癥的，于2023年6月13日獲得；訴訟提起的日期是2023年6月15日，可以說效率非常高了。
艾伯維相應(yīng)專利最早在2020.7開始提交，中間經(jīng)過了與專利審查員的多次來回拉鋸、擠牙膏式的修改，終于在2023年6月13日正式取得了該專利的批準(zhǔn)。
而在今年1月，百濟神州的澤布替尼獲得FDA批準(zhǔn)澤布替尼用于慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)患者的治療，這是澤布替尼獲批的第四項適應(yīng)證。
通過對專利申請進(jìn)行回溯，可以發(fā)現(xiàn)艾伯維對于專利措辭的描述日漸“針對”百濟神州澤布替尼的化合物特征。
大型制藥企業(yè)通常也會通過對藥品進(jìn)行微調(diào)來延長專利期限，從而將其壟斷地位維持?jǐn)?shù)年。
根據(jù)I-MAK的報告，制藥公司平均每一種藥物申請140多項專利，在這些專利申請中，66%是在美國FDA批準(zhǔn)該藥物上市后提交的。
03 一“打”，二“和解”，三“買”
專利訴訟是家常便飯，那關(guān)鍵就是如何應(yīng)對專利訴訟？
按照專利訴訟的最終結(jié)果，被起訴的企業(yè)通常的解決方案就是三種——一“打”，二“和解”，三“買”。
一“打”，就是打官司。訴辯雙方你來我往，最終由法院判定輸贏。
百濟神州在面對艾伯維起訴時，選用的就是打官司的態(tài)度。
百濟神州回應(yīng)稱，針對百悅澤 已經(jīng)建立了具有原創(chuàng)性和創(chuàng)新性的全球知識產(chǎn)權(quán)體系，百濟神州的研發(fā)是原創(chuàng)性的，將對所有此類專利侵權(quán)指控開展堅決的辯護。同時，百濟神州緊急任命公司高級副總裁、總法律顧問Chan Lee先生為公司高級管理人員。
二“和解”，就是雙方談判，基于某些條件達(dá)成一致，不再發(fā)起訴訟。
前面提到過，訴訟以及反擊都是一件非常耗時耗力的事情，所以訴辯雙方可能選擇“和解”的方式，從訴訟中脫身。
美國高等法院（THE HIGH COURT）網(wǎng)站上，一篇名為《17 項令人難以置信的專利訴訟統(tǒng)計數(shù)據(jù) [2021 年版]》的文章顯示，在審判前和解的案件比例為95%-97%。
艾伯維在修美樂的“專利保護戰(zhàn)”中，和解就是訴訟案最主要的解決方式。艾伯維先后與Coherus、輝瑞、安進(jìn)、邁蘭、三星Bioepis、山德士、費森尤斯卡比、Momenta、勃林格殷格翰（BI）取得和解。
輝瑞起訴中國醫(yī)藥企業(yè)銳格醫(yī)藥侵權(quán)的事件，最終也在今年5月以達(dá)成和解而告終。
仿制藥制造商與原研制藥商之間的訴訟，往往以公司之間的和解告終。
比如，2022年9月，吉利德科學(xué)公司宣布與五家仿制藥制造商就其重磅HIV藥物Descovy和Odefsey以及乙肝藥物Vemlidy達(dá)成和解。這兩種抗艾滋病藥物早在2025年就面臨仿制藥的競爭，但和解將仿制藥的到來推遲到了2031年。
三“買”。在訴訟失敗或者訴訟雙方和解的基礎(chǔ)上，如果一方無法避開相應(yīng)專利，也可以選擇向另一方購買相應(yīng)專利。
事實上，制藥行業(yè)火熱的License-in/out其實也包括了專利的買入/賣出。
法務(wù)高管配置量上，中美差距高達(dá)10%-30%
對于中國制藥企業(yè)來說，直面國際市場上的“叢林法則”，專利布局是必須要重視的事情。
尤其是，前瞻性的高質(zhì)量專利布局，不僅能及早占據(jù)未來發(fā)展方向的制高點。甚至，找到競爭企業(yè)所關(guān)注領(lǐng)域的專利申請的空白點來布設(shè)相應(yīng)的專利，還可以有效地遏制競爭對手。
但現(xiàn)狀如何呢？
將專利法務(wù)人員配置為高級管理人員，在國外比較常見。
根據(jù)豐碩創(chuàng)投的統(tǒng)計，
2010年至2022年在美股IPO的biotech公司，合計585家，參照IPO時的招股書，配置法務(wù)高管的公司有123家，比例為21.0%；
2018年至2022年通過港股18A和科創(chuàng)板第五套標(biāo)準(zhǔn)IPO的biotech公司，合計55家，參照IPO時的招股書（多地上市以港股為主），配置法務(wù)高管的公司有5家，比例為9.1%。
而如果將IPO募資額控制在2億美元及以上，配置法務(wù)高管的比例將變?yōu)槊拦?3.5%，中國12.5%，差距高達(dá)30%。
百濟神州在訴訟發(fā)生后，將法務(wù)背景人員提拔為高層管理人員，雖然堪稱反應(yīng)迅速，但也說明少了一些“未雨綢繆”。
全球“叢林法則”之下，中國創(chuàng)新藥企需要面對的是更為激烈的競爭市場。
但真正懷著成為跨國企業(yè)雄心的中國創(chuàng)新藥企，將堅毅地走在“出?！钡穆飞稀?/p>