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醫(yī)學(xué)進(jìn)步能否攻克HIV難關(guān)？

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醫(yī)學(xué)進(jìn)步能否攻克HIV難關(guān)？

艾滋病已經(jīng)在全球盛行了40多年。以現(xiàn)有的醫(yī)療條件下艾滋病無(wú)法徹底治愈，然而目前有3例AIDS患者得到了治愈。

創(chuàng)瞰巴黎 ·

文｜創(chuàng)瞰巴黎

Tania Louis

生物學(xué)博士、《瞰創(chuàng)新》撰稿人

導(dǎo)讀

自1981年以來(lái)，艾滋病已經(jīng)在全球盛行了40多年。以現(xiàn)有的醫(yī)療條件下艾滋病無(wú)法徹底治愈，還沒(méi)有任何一種藥物可以完全殺滅并清除感染者體內(nèi)病毒，或者讓病毒永遠(yuǎn)處于休眠狀態(tài)。然而，目前有3例AIDS患者得到了治愈。治愈他們的方法是什么？同樣的治療方法是否適用于其他患者？HIV真的可以被“治愈”嗎？

一覽：

  • 如今，患者可以在攜帶HIV病毒的情況下存活，但艾滋病無(wú)法被治愈。這是由于HIV屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒，可以將病毒DNA插入宿主細(xì)胞中。
  • 然而，有三名病人似乎書寫了“治愈”故事，而他們均為治療白血病或淋巴癌而接受了骨髓移植手術(shù)。
  • 然而，受風(fēng)險(xiǎn)、手術(shù)過(guò)程、療效等部分因素的制約，骨髓移植這一治療方法難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模應(yīng)用。
  • 病毒擁有強(qiáng)大的適應(yīng)能力，開發(fā)疫苗之路道阻且長(zhǎng)，而且并非所有臨床試驗(yàn)都得出了確切的結(jié)論。
  • 我們雖離治愈遙遙無(wú)期，但暴露前預(yù)防（PreP）等手段可以大大降低感染風(fēng)險(xiǎn)，并使我們?cè)诓粋魅舅说那闆r下與病毒共存。

2020年起，新冠病毒（SARS-CoV2）開始成為人們重點(diǎn)關(guān)注的傳染病，其“風(fēng)頭”甚至蓋過(guò)了人類免疫缺陷病毒（HIV）。其實(shí)，HIV已然盛行40多年，致死人數(shù)約4000萬(wàn)人。在之前的文章中，我們探討了獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）在全球的現(xiàn)狀，并總結(jié)了治療和預(yù)防方面的進(jìn)展。今年2月，科學(xué)期刊《自然》（Nature）發(fā)表了一篇文章，介紹了一名表現(xiàn)出對(duì)艾滋病病毒1型（HIV-1）持續(xù)抑制的患者[1]。這不免讓人開始重新思考這一根本性問(wèn)題：HIV可以被“治愈”嗎？

01骨髓移植和HIV

得益于三聯(lián)療法的出現(xiàn)，艾滋病如今已被視為一種慢性疾病——患者可以在攜帶HIV病毒的情況下存活，但艾滋病無(wú)法被治愈。這是由于HIV屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒，可以將其DNA插入宿主細(xì)胞中。病毒基因組會(huì)長(zhǎng)期潛伏在人體細(xì)胞內(nèi)，一旦停止治療，病毒增殖就會(huì)重新啟動(dòng)。諸多研究都聚焦于這種不斷增加的機(jī)制，盡管我們對(duì)其了解不斷加深[2]，但仍舊無(wú)法有效消除它。當(dāng)然，存在極個(gè)別例外情況。

圖片來(lái)源：PI France - HIV病毒顆粒的三維重建

對(duì)于癌癥或艾滋病等以頑固著稱的疾病，治愈總是顯得遙不可及。即便能夠保證病毒的長(zhǎng)時(shí)間抑制，也難以確保這一現(xiàn)狀的持久性。絕大多數(shù)情況下，專家只會(huì)使用“緩解”一詞來(lái)描述病情的良好進(jìn)展，僅在患者經(jīng)過(guò)極長(zhǎng)的穩(wěn)定階段后，才會(huì)使用“治愈”一詞。究竟多長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定才算治愈？沒(méi)有統(tǒng)一規(guī)定，具體判定因患者而異。

然而，世界上有三名病人似乎書寫了“治愈”故事，而他們均接受了類似的治療。第一位病人名為Timothy Brown，俗稱“柏林病人”[3]。Timothy身患白血病，于2007年接受了骨髓移植治療，以替換自身血細(xì)胞。由于其體內(nèi)的HIV病毒數(shù)量已被成功抑制，醫(yī)生于2008年停止了三聯(lián)療法，直到他去世（2020年），都未出現(xiàn)反彈[4]。10年后的2016年，“倫敦病人”Adam Castillejo為了治療淋巴癌，接受了骨髓移植手術(shù)。與“柏林病人”類似，他的HIV治療也在第二年終止，并在自那之后的五年多內(nèi)一直保持穩(wěn)定[5]。今年2月，名單上又新增了一位匿名的“杜塞爾多夫病人”。為了對(duì)抗白血病，他于2013年接受了骨髓移植手術(shù)，并在2018年停止了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，至今沒(méi)有復(fù)發(fā)。這些移植手術(shù)與HIV病毒之間究竟有什么樣的聯(lián)系？也許分子生物學(xué)可以幫助我們找到答案。

“這些為數(shù)不多的HIV治愈案例更多具備研究意義，而非為病人直接帶來(lái)治愈希望?！?/p>

HIV病毒需要進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部才能實(shí)現(xiàn)感染。其中，病毒表面的包膜起到關(guān)鍵作用。病毒包膜可被視為一把分子“鑰匙”，用于打開細(xì)胞表面對(duì)應(yīng)的“鎖”，如存在于T4淋巴細(xì)胞上的CD4受體。不過(guò)，除了主受體CD4之外，病毒包膜還可以作用于副受體CXCR4蛋白或CCR5蛋白。在柏林、倫敦和杜塞爾多夫病人的移植手術(shù)中，骨髓捐贈(zèng)者均經(jīng)過(guò)了精挑細(xì)選。除了與受體相容之外，他們都擁有一個(gè)具有CCR5Δ32基因突變的供體，它能阻止HIV病毒進(jìn)入細(xì)胞。接受移植后，所有三名患者的免疫系統(tǒng)都用攜帶這種突變的骨髓進(jìn)行了自我重建，相當(dāng)于他們體內(nèi)的細(xì)胞重新對(duì)HIV病毒關(guān)上了大門。

02絕佳的治療方法

治愈HIV的想法固然令人激動(dòng)，然而，受部分因素的制約，骨髓移植這一治療方法難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模應(yīng)用。首先，手術(shù)過(guò)程極其繁瑣，有10%的死亡率和明顯的副作用。當(dāng)常規(guī)治療對(duì)癌癥已經(jīng)不起效果時(shí)，通常才會(huì)訴諸于骨髓移植手術(shù)。對(duì)HIV患者而言，三聯(lián)療法無(wú)疑在效益和風(fēng)險(xiǎn)上擁有更好的平衡。

此外，骨髓移植的供體既需要與受體相兼容（從鋪天蓋地的骨髓捐獻(xiàn)宣傳中就能看出，這本身已經(jīng)十分困難[6]），又要是Δ32突變的載體。這種突變十分罕見，雖然不同人口中的占比不同，但一百個(gè)人中，最多也就只有一個(gè)，可謂是“百里挑一”。另一種方法是進(jìn)行混合移植，即混合部分兼容的自體臍帶造血干細(xì)胞和異體造血干細(xì)胞。這種方法在2017年被用于治療一名攜帶HIV病毒并患有白血病的混血女性。截止2023年3月，她的HIV治療已經(jīng)停止兩年以上，但檢測(cè)表明她體內(nèi)的病毒仍舊處于無(wú)法檢測(cè)到的水平[7]。可見，這種“緩解”方法有望成為“治愈”手段！

并非所有接受骨髓移植的病人都能治愈HIV，媒體也未對(duì)這些失敗的案例予以太多關(guān)注。無(wú)論原因是出在移植本身或是癌癥[8]，還是由于病毒使用了輔受體CXCR4從而放棄了CCR5 [9]，成功都只是個(gè)例。

因此，正如那些似乎天生就能抑制住病毒的個(gè)別患者一樣[10]，這為數(shù)不多的幾例HIV治愈案例更多具備研究意義，而非為病人直接帶來(lái)治愈希望。此外，病毒的適應(yīng)能力也為疫苗的開發(fā)帶來(lái)了復(fù)雜的挑戰(zhàn)：以最近終止的Mosaico研究為例，所有潛在HIV疫苗的III期臨床試驗(yàn)都以失敗而告終[11]。當(dāng)然，即便我們離治愈遙遙無(wú)期，也并不意味著HIV就令我們束手無(wú)策。上期文章中提到的暴露前預(yù)防，即PreP，可以大大降低感染的風(fēng)險(xiǎn)[12]，而且，當(dāng)前的治療方法也能使患者在不傳染他人的情況下與病毒共存[13]。

作者

Tania Louis

編輯

Meister Xia

參考資料

1. https://www.nature.com/articles/s41591-023–02213x

2. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1879625723000019

3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4287108/

4. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0802905

5. https://www.thelancet.com/journals/lanhiv/article/PIIS2352-3018(20)30069–2/fulltext

6. https://www.dondemoelleosseuse.fr/

7. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00173–3

8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26423196/

9. https://academic.oup.com/cid/article/68/4/684/5055336

10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6816117/

11. https://www.aidsmap.com/news/feb-2023/mosaico-trial-closure-shifts-vaccine-focus-neutralising-antibodies

12. https://www.aides.org/prep

13. https://www.cdc.gov/hiv/risk/art/evidence-of-hiv-treatment.html

本文為轉(zhuǎn)載內(nèi)容，授權(quán)事宜請(qǐng)聯(lián)系原著作權(quán)人。

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醫(yī)學(xué)進(jìn)步能否攻克HIV難關(guān)？

艾滋病已經(jīng)在全球盛行了40多年。以現(xiàn)有的醫(yī)療條件下艾滋病無(wú)法徹底治愈，然而目前有3例AIDS患者得到了治愈。

創(chuàng)瞰巴黎 · 2023/07/07 14:24

文｜創(chuàng)瞰巴黎

Tania Louis

生物學(xué)博士、《瞰創(chuàng)新》撰稿人

導(dǎo)讀

自1981年以來(lái)，艾滋病已經(jīng)在全球盛行了40多年。以現(xiàn)有的醫(yī)療條件下艾滋病無(wú)法徹底治愈，還沒(méi)有任何一種藥物可以完全殺滅并清除感染者體內(nèi)病毒，或者讓病毒永遠(yuǎn)處于休眠狀態(tài)。然而，目前有3例AIDS患者得到了治愈。治愈他們的方法是什么？同樣的治療方法是否適用于其他患者？HIV真的可以被“治愈”嗎？

一覽：

  • 如今，患者可以在攜帶HIV病毒的情況下存活，但艾滋病無(wú)法被治愈。這是由于HIV屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒，可以將病毒DNA插入宿主細(xì)胞中。
  • 然而，有三名病人似乎書寫了“治愈”故事，而他們均為治療白血病或淋巴癌而接受了骨髓移植手術(shù)。
  • 然而，受風(fēng)險(xiǎn)、手術(shù)過(guò)程、療效等部分因素的制約，骨髓移植這一治療方法難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模應(yīng)用。
  • 病毒擁有強(qiáng)大的適應(yīng)能力，開發(fā)疫苗之路道阻且長(zhǎng)，而且并非所有臨床試驗(yàn)都得出了確切的結(jié)論。
  • 我們雖離治愈遙遙無(wú)期，但暴露前預(yù)防（PreP）等手段可以大大降低感染風(fēng)險(xiǎn)，并使我們?cè)诓粋魅舅说那闆r下與病毒共存。

2020年起，新冠病毒（SARS-CoV2）開始成為人們重點(diǎn)關(guān)注的傳染病，其“風(fēng)頭”甚至蓋過(guò)了人類免疫缺陷病毒（HIV）。其實(shí)，HIV已然盛行40多年，致死人數(shù)約4000萬(wàn)人。在之前的文章中，我們探討了獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）在全球的現(xiàn)狀，并總結(jié)了治療和預(yù)防方面的進(jìn)展。今年2月，科學(xué)期刊《自然》（Nature）發(fā)表了一篇文章，介紹了一名表現(xiàn)出對(duì)艾滋病病毒1型（HIV-1）持續(xù)抑制的患者[1]。這不免讓人開始重新思考這一根本性問(wèn)題：HIV可以被“治愈”嗎？

01骨髓移植和HIV

得益于三聯(lián)療法的出現(xiàn)，艾滋病如今已被視為一種慢性疾病——患者可以在攜帶HIV病毒的情況下存活，但艾滋病無(wú)法被治愈。這是由于HIV屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒，可以將其DNA插入宿主細(xì)胞中。病毒基因組會(huì)長(zhǎng)期潛伏在人體細(xì)胞內(nèi)，一旦停止治療，病毒增殖就會(huì)重新啟動(dòng)。諸多研究都聚焦于這種不斷增加的機(jī)制，盡管我們對(duì)其了解不斷加深[2]，但仍舊無(wú)法有效消除它。當(dāng)然，存在極個(gè)別例外情況。

圖片來(lái)源：PI France - HIV病毒顆粒的三維重建

對(duì)于癌癥或艾滋病等以頑固著稱的疾病，治愈總是顯得遙不可及。即便能夠保證病毒的長(zhǎng)時(shí)間抑制，也難以確保這一現(xiàn)狀的持久性。絕大多數(shù)情況下，專家只會(huì)使用“緩解”一詞來(lái)描述病情的良好進(jìn)展，僅在患者經(jīng)過(guò)極長(zhǎng)的穩(wěn)定階段后，才會(huì)使用“治愈”一詞。究竟多長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定才算治愈？沒(méi)有統(tǒng)一規(guī)定，具體判定因患者而異。

然而，世界上有三名病人似乎書寫了“治愈”故事，而他們均接受了類似的治療。第一位病人名為Timothy Brown，俗稱“柏林病人”[3]。Timothy身患白血病，于2007年接受了骨髓移植治療，以替換自身血細(xì)胞。由于其體內(nèi)的HIV病毒數(shù)量已被成功抑制，醫(yī)生于2008年停止了三聯(lián)療法，直到他去世（2020年），都未出現(xiàn)反彈[4]。10年后的2016年，“倫敦病人”Adam Castillejo為了治療淋巴癌，接受了骨髓移植手術(shù)。與“柏林病人”類似，他的HIV治療也在第二年終止，并在自那之后的五年多內(nèi)一直保持穩(wěn)定[5]。今年2月，名單上又新增了一位匿名的“杜塞爾多夫病人”。為了對(duì)抗白血病，他于2013年接受了骨髓移植手術(shù)，并在2018年停止了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，至今沒(méi)有復(fù)發(fā)。這些移植手術(shù)與HIV病毒之間究竟有什么樣的聯(lián)系？也許分子生物學(xué)可以幫助我們找到答案。

“這些為數(shù)不多的HIV治愈案例更多具備研究意義，而非為病人直接帶來(lái)治愈希望?！?/p>

HIV病毒需要進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部才能實(shí)現(xiàn)感染。其中，病毒表面的包膜起到關(guān)鍵作用。病毒包膜可被視為一把分子“鑰匙”，用于打開細(xì)胞表面對(duì)應(yīng)的“鎖”，如存在于T4淋巴細(xì)胞上的CD4受體。不過(guò)，除了主受體CD4之外，病毒包膜還可以作用于副受體CXCR4蛋白或CCR5蛋白。在柏林、倫敦和杜塞爾多夫病人的移植手術(shù)中，骨髓捐贈(zèng)者均經(jīng)過(guò)了精挑細(xì)選。除了與受體相容之外，他們都擁有一個(gè)具有CCR5Δ32基因突變的供體，它能阻止HIV病毒進(jìn)入細(xì)胞。接受移植后，所有三名患者的免疫系統(tǒng)都用攜帶這種突變的骨髓進(jìn)行了自我重建，相當(dāng)于他們體內(nèi)的細(xì)胞重新對(duì)HIV病毒關(guān)上了大門。

02絕佳的治療方法

治愈HIV的想法固然令人激動(dòng)，然而，受部分因素的制約，骨髓移植這一治療方法難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模應(yīng)用。首先，手術(shù)過(guò)程極其繁瑣，有10%的死亡率和明顯的副作用。當(dāng)常規(guī)治療對(duì)癌癥已經(jīng)不起效果時(shí)，通常才會(huì)訴諸于骨髓移植手術(shù)。對(duì)HIV患者而言，三聯(lián)療法無(wú)疑在效益和風(fēng)險(xiǎn)上擁有更好的平衡。

此外，骨髓移植的供體既需要與受體相兼容（從鋪天蓋地的骨髓捐獻(xiàn)宣傳中就能看出，這本身已經(jīng)十分困難[6]），又要是Δ32突變的載體。這種突變十分罕見，雖然不同人口中的占比不同，但一百個(gè)人中，最多也就只有一個(gè)，可謂是“百里挑一”。另一種方法是進(jìn)行混合移植，即混合部分兼容的自體臍帶造血干細(xì)胞和異體造血干細(xì)胞。這種方法在2017年被用于治療一名攜帶HIV病毒并患有白血病的混血女性。截止2023年3月，她的HIV治療已經(jīng)停止兩年以上，但檢測(cè)表明她體內(nèi)的病毒仍舊處于無(wú)法檢測(cè)到的水平[7]。可見，這種“緩解”方法有望成為“治愈”手段！

并非所有接受骨髓移植的病人都能治愈HIV，媒體也未對(duì)這些失敗的案例予以太多關(guān)注。無(wú)論原因是出在移植本身或是癌癥[8]，還是由于病毒使用了輔受體CXCR4從而放棄了CCR5 [9]，成功都只是個(gè)例。

因此，正如那些似乎天生就能抑制住病毒的個(gè)別患者一樣[10]，這為數(shù)不多的幾例HIV治愈案例更多具備研究意義，而非為病人直接帶來(lái)治愈希望。此外，病毒的適應(yīng)能力也為疫苗的開發(fā)帶來(lái)了復(fù)雜的挑戰(zhàn)：以最近終止的Mosaico研究為例，所有潛在HIV疫苗的III期臨床試驗(yàn)都以失敗而告終[11]。當(dāng)然，即便我們離治愈遙遙無(wú)期，也并不意味著HIV就令我們束手無(wú)策。上期文章中提到的暴露前預(yù)防，即PreP，可以大大降低感染的風(fēng)險(xiǎn)[12]，而且，當(dāng)前的治療方法也能使患者在不傳染他人的情況下與病毒共存[13]。

作者

Tania Louis

編輯

Meister Xia

參考資料

1. https://www.nature.com/articles/s41591-023–02213x

2. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1879625723000019

3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4287108/

4. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0802905

5. https://www.thelancet.com/journals/lanhiv/article/PIIS2352-3018(20)30069–2/fulltext

6. https://www.dondemoelleosseuse.fr/

7. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00173–3

8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26423196/

9. https://academic.oup.com/cid/article/68/4/684/5055336

10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6816117/

11. https://www.aidsmap.com/news/feb-2023/mosaico-trial-closure-shifts-vaccine-focus-neutralising-antibodies

12. https://www.aides.org/prep

13. https://www.cdc.gov/hiv/risk/art/evidence-of-hiv-treatment.html

本文為轉(zhuǎn)載內(nèi)容，授權(quán)事宜請(qǐng)聯(lián)系原著作權(quán)人。