文|MedTrend醫(yī)趨勢(shì)
最近2周，火爆全球的“減肥神藥”GLP-1藥物頻頻登上熱搜，好壞消息參半，吸睛實(shí)力十足。
先說(shuō)壞消息，阿斯利康、輝瑞相繼宣布各放棄一款口服GLP-1藥物的臨床開發(fā)，都被認(rèn)為是及時(shí)止損的舉動(dòng)。
GLP-1藥物被歐盟藥監(jiān)部門“警告”的消息被瘋狂轉(zhuǎn)載，甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)又被提出，雖然沒有致癌“實(shí)錘”，但足以引起藥企和消費(fèi)者的警惕。
好消息是，2023年Q1，禮來(lái)替西帕肽、諾和諾德司美格魯肽紛紛大賣，前者更是打敗一眾“前輩”，展現(xiàn)出驚人的增長(zhǎng)潛力。
禮來(lái)三靶點(diǎn)品種（GIPR/GLP-1R/GCGR）Retatrutide發(fā)布驚艷的二期臨床數(shù)據(jù)，大概可以躋身目前為止減肥效果數(shù)據(jù)最好的藥物。
GLP-1藥物賺足眼球的背后，無(wú)外乎是利益驅(qū)動(dòng)。
近兩年恰逢行業(yè)寒冬，業(yè)內(nèi)普遍缺乏熱門靶點(diǎn)的刺激。GLP-1的出現(xiàn)，不僅滿足了吃貨們“躺著減肥”的愿望，更讓相關(guān)藥企過(guò)足了“躺賺”的癮，禮來(lái)、諾和諾德上演的一幕幕造富神話，無(wú)不讓人眼紅。
然而，不斷出現(xiàn)的壞消息也在時(shí)刻提醒著市場(chǎng)：“蛋糕”雖美味，但不是誰(shuí)都能吃到。熟悉卷文化的應(yīng)該可以預(yù)料到，看似熱鬧的市場(chǎng)，最后的贏家可能只在起步早、堅(jiān)持久、實(shí)力強(qiáng)的10%之中，甚至更少。
希望今日的GLP-1，不要像昔日PD-1落得“一地雞毛”。
2022年10月，埃隆·馬斯克發(fā)文稱，他一個(gè)月內(nèi)減重9公斤，秘訣是定期禁食和使用Wegovy（諾和諾德旗下司美格魯肽）
“卷”狀夢(mèng)回PD-1，開始向三靶點(diǎn)演進(jìn)
眾所周知，GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）最早應(yīng)用于降糖，是治療2型糖尿病的重要靶點(diǎn)之一。
2005年，首個(gè)GLP-1RA藥物艾塞那肽獲得FDA批準(zhǔn)，至今GLP-1受體激動(dòng)劑經(jīng)過(guò)了數(shù)次迭代，全球已上市超過(guò)10款，正在加速替代胰島素的龐大市場(chǎng)。
全球GLP-1上市產(chǎn)品
而GLP-1與減肥的故事起始于2014年。
2014年，第一代GLP-1減肥藥利拉魯肽誕生，被FDA批準(zhǔn)用于減重，來(lái)自諾和諾德，需要每天注射。
2021年，第二代GLP-1減肥藥司美格魯肽被批準(zhǔn)用于減重——就是馬斯克“帶貨”的那一款，同樣來(lái)自諾和諾德，不僅減重效果提升，而且給藥頻次減少，僅需每周一次皮下注射，從而引爆市場(chǎng)。
第三代GLP-1減肥藥尚未上市，機(jī)制是試圖借助多靶點(diǎn)超越前人，主要功能是降低食欲和增加熱量消耗，其中的代表藥物是替西帕肽（GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)抑制劑），來(lái)自禮來(lái)。目前，替西帕肽減肥適應(yīng)癥已進(jìn)入FDA快速通道，很有可能在美國(guó)今年獲批。
中山大學(xué)附屬醫(yī)院翁建平教授團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1 受體激動(dòng)劑可直接作用于脂肪組織、促進(jìn)脂肪動(dòng)員和白色脂肪棕色化，從而加快脂肪的“燃燒”利用，達(dá)到持續(xù)減重的效果
憑借降糖功效加持，以及減肥能力的“解鎖”，GLP-1類藥物創(chuàng)造的奇跡，震驚了整個(gè)制藥業(yè)。賽道領(lǐng)頭羊禮來(lái)、諾和諾德甚至一超多年行業(yè)霸主強(qiáng)生、輝瑞等企業(yè)，在二級(jí)市場(chǎng)一路高歌猛進(jìn)，形成雙寡頭格局。
截止6月29日，
禮來(lái)市值4354億美元；
諾和諾德市值3515億美元；
同期強(qiáng)生市值4235億美元、輝瑞市值2049億美元。
資本市場(chǎng)的信心來(lái)源于火爆的銷售數(shù)據(jù)。
據(jù)最新2023Q1披露數(shù)據(jù)，
諾和諾德司美格魯肽銷售額42億美元（2型糖尿病+減肥適應(yīng)癥），全年有望突破200億美元（2022年銷售額達(dá)109億美元）；
禮來(lái)替西帕肽銷售額5.69億美元（僅2型糖尿病適應(yīng)癥），上市放量速度遠(yuǎn)超司美格魯肽。當(dāng)然這是憑借頭對(duì)頭試驗(yàn)優(yōu)于前者的成績(jī)。
禮來(lái)替西帕肽（灰色線）商業(yè)化速度遠(yuǎn)超過(guò)一眾已上市藥物。圖源：諾和諾德官網(wǎng)
替西帕肽的潛力堪用“爆炸”來(lái)形容，而且目前僅僅只有 2 型糖尿病單獨(dú)適應(yīng)癥上市。行業(yè)盛傳一個(gè)預(yù)測(cè)：替西帕肽峰值銷售額或可達(dá)到520億美元，成為有史以來(lái)最暢銷的藥物。
金錢的召喚，激活了GLP-1類藥物的迭代速度。全球舞臺(tái)上，在禮來(lái)與諾和諾德的身后，跟了一幫等著喝湯的“小弟”。
根據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫(kù)，目前全球有超過(guò)150款GLP-1新藥在研，藥物機(jī)制仍處于迭代階段。
此外，更新一代的產(chǎn)品正在研發(fā)的路上。禮來(lái)GLP-1R/GIPR/GCGR三重激動(dòng)劑最新二期臨床數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過(guò)48周的治療，平均體重下降24%。不少人評(píng)價(jià)"這是以前從未見過(guò)的療效”。甚至稱"減肥手術(shù)已經(jīng)過(guò)時(shí)了"。
小分子藥也是該賽道的重要參與者，仿佛打開了GLP-1的平行世界。對(duì)于需要長(zhǎng)期管理的慢病治療，口服藥物無(wú)疑具有難以匹敵的依從性優(yōu)勢(shì)，諾和諾德也為此開發(fā)了口服司美格魯肽（Rybelsus）。
禮來(lái)緊跟口服賽道。6月，禮來(lái)公布了口服GLP-1受體激動(dòng)劑Orforglipron用于治療肥胖的最新II期數(shù)據(jù)。在最高劑量用藥36周后，幫助肥胖者平均減重14.7%，這一效果可與司美格魯肽注射劑68周治療效果相媲美。
可見，參賽者正在從長(zhǎng)效給藥、更方便的劑型、更優(yōu)的降糖效果、更高的安全性等多方面聯(lián)合發(fā)力。
據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球GLP-1靶點(diǎn)在研管線有184項(xiàng)，其中單靶點(diǎn)的藥物有97項(xiàng)，雙靶點(diǎn)的有60項(xiàng)，三靶點(diǎn)有21項(xiàng)，多靶點(diǎn)的有6項(xiàng)
輝瑞、AZ折戟，“黑框警告”擋不住銷量
海外選手展示出的超強(qiáng)實(shí)力，卷高了門檻，如今如果療效達(dá)不到15%，連GLP-1的基本門檻都不好意思進(jìn)來(lái)。
看清了這一點(diǎn)之后，就可以理解近期阿斯利康、輝瑞的相繼退出事件了。
6月26日，輝瑞宣布終止每日一次口服GLP-1R激動(dòng)劑Lotiglipon的開發(fā)，但是會(huì)繼續(xù)推進(jìn)另一款每日兩次口服GLP-1R激動(dòng)劑Danuglipron的臨床開發(fā)計(jì)劃。
這一決定讓原本在小分子GLP-1領(lǐng)域領(lǐng)先的輝瑞掉隊(duì)，而且剩下的Danuglipron有效性并沒有特別突出的表現(xiàn)，這在GLP-1卷到飛起的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境中，前景并不樂觀。
輝瑞并不是個(gè)例。
今年，阿斯利康已先后宣布放棄兩款GLP-1藥物的臨床開發(fā)，原因無(wú)他，均是自認(rèn)為卷不過(guò)他人。其中
GCGR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑Cotadutide開發(fā)終止的原因是其降糖減重效果僅與老藥利拉魯肽相近，競(jìng)爭(zhēng)力不強(qiáng)；
口服GLP-1R激動(dòng)劑AZD0186開發(fā)終止的原因是“療效和耐受性未能優(yōu)于目前正在開發(fā)或已經(jīng)上市的其他藥物”。
接連兩個(gè)制藥巨頭受挫的消息無(wú)疑給火熱的GLP-1賽道澆了一盆冷水，且兩者都是口服藥，這給在做GLP-1單靶點(diǎn)的藥企不小的壓力。
除此之外，還有更大的風(fēng)險(xiǎn)亮起了紅燈。
近日，在藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)的建議下，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布了GLP-1類藥物的安全信號(hào)——具有潛在的甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)。
比如司美格魯肽，在臨床前期實(shí)驗(yàn)中，就出現(xiàn)了導(dǎo)致嚙齒動(dòng)物甲狀腺C細(xì)胞腫瘤發(fā)病率增加的情況，正因如此，F(xiàn)DA在該藥品說(shuō)明書上打上了“黑框警告”，以提示甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)。
但從司美格魯肽如今的銷量表現(xiàn)來(lái)看，“黑框警告”擋不住想瘦的心。至于甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)，也需要更多更直接的真實(shí)世界研究作為依據(jù)。
國(guó)內(nèi)尚無(wú)GLP-1減肥藥獲批，落后者前景堪憂
回到國(guó)內(nèi)來(lái)看，龐大的減肥市場(chǎng)下，國(guó)內(nèi)尚無(wú)GLP-1減重適應(yīng)癥獲批，一個(gè)巨大的藍(lán)海市場(chǎng)還沒有真正啟動(dòng)。
誰(shuí)能搶先吃到最大的蛋糕？
細(xì)看在研產(chǎn)品，據(jù)中信證券數(shù)據(jù)，截至今年4月初，國(guó)內(nèi)處于臨床階段GLP-1類藥物共有30款，但大部分都是單靶點(diǎn)。
其中，第一代GLP-1，利拉魯肽國(guó)內(nèi)專利已經(jīng)過(guò)期，仿制門檻最低，正大天晴、翰宇醫(yī)藥、通化東寶等20家企業(yè)均已提交生物類似藥的上市申請(qǐng)。
其中，華東醫(yī)藥全資子公司杭州中美華東進(jìn)度領(lǐng)先，2型糖尿病患者控制血糖的上市許可申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)；其減肥適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)也于2022年7月獲CDE受理。
第二代GLP-1，諾和諾德司美格魯肽專利將于2026年3月到期，其減重適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)已于6月3日獲得國(guó)內(nèi)受理，有望率先獲批。
國(guó)內(nèi)企業(yè)，杭州九源基因、麗珠集團(tuán)、華東醫(yī)藥、珠海聯(lián)邦制藥等都處于臨床階段，靜待專利過(guò)期。
第三代多靶點(diǎn)GLP-1，國(guó)內(nèi)僅有信達(dá)生物從禮來(lái)引進(jìn)的GLP-1R/GCGR雙激動(dòng)劑進(jìn)入臨床III期（信達(dá)預(yù)計(jì)最快今年末提交上市申請(qǐng)）。其他國(guó)內(nèi)管線都處于臨床早期，包括恒瑞、博瑞生物、東陽(yáng)光藥、豪森藥業(yè)、鴻運(yùn)華寧等。禮來(lái)三靶點(diǎn)激動(dòng)劑LY3437943于近日在中國(guó)獲批臨床。
GLP-1RA小分子方面，國(guó)產(chǎn)布局藥企近10家，包括碩迪生物、信立泰、齊魯銳格等，其中華東醫(yī)藥進(jìn)度最快，自2020年11月進(jìn)入II期臨床。6月28日，禮來(lái)小分子口服GLP-1受體激動(dòng)劑Orforglipron在中國(guó)獲批臨床。
需要注意的是，減肥藥兼具消費(fèi)屬性，拿證只是第一關(guān)，先發(fā)優(yōu)勢(shì)是塑造品牌認(rèn)知的關(guān)鍵一環(huán)。
截至目前，國(guó)產(chǎn)GLP-1管線至少有20家還處于臨床I期，面臨的未來(lái)不可謂不殘酷。
據(jù)諾和諾德公告，目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)GLP-1受體激動(dòng)劑處方滲透率低，僅為2%。眾多企業(yè)前赴后繼。
但PD-1的“黃粱一夢(mèng)”就在眼前。
6月28日，譽(yù)衡藥業(yè)發(fā)布公告稱，公司擬將持有的子公司譽(yù)衡生物42.12%股權(quán)對(duì)外轉(zhuǎn)讓，轉(zhuǎn)讓價(jià)格僅為2.4億元，算是徹底清倉(cāng)式的出局，后者的核心資產(chǎn)就是一款PD-1，市場(chǎng)對(duì)于后來(lái)者向來(lái)殘忍，及時(shí)止損出局是一個(gè)“壯士斷腕”的無(wú)奈卻又必然的選擇。
速度在藥物開發(fā)競(jìng)爭(zhēng)中是至關(guān)重要的因素，特別是在兼具消費(fèi)醫(yī)療屬性的GLP-1賽道。對(duì)于希望接機(jī)翻身的Biotech來(lái)說(shuō)，如何布局后續(xù)的商業(yè)化路徑？對(duì)于不想錯(cuò)過(guò)熱點(diǎn)的大藥企來(lái)說(shuō)，如何在激烈的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境下平衡資源投入？
希望PD-1的現(xiàn)實(shí)不會(huì)照進(jìn)GLP-1。
附：主要GLP-1藥物臨床數(shù)據(jù)對(duì)比
