文|MedTrend醫(yī)趨勢
6月29日，張鋒團隊在頂尖學術期刊《自然》上發(fā)表突破性研究：宣布Fanzor蛋白首次在真核生物中發(fā)現(xiàn)受RNA引導的DNA切割酶。通過進一步的優(yōu)化，F(xiàn)anzor有望成為較現(xiàn)有CRISPR/Cas系統(tǒng)更為精確、更易被遞送至人類細胞的基因編輯工具。
這不是近期基因編輯領域唯一的好消息。
6月8日，美國FDA受理了CRISPR和Vertex兩家公司共同開發(fā)的基因編輯療法exagamglogene autotemcel（exa-cel）用于治療嚴重鐮狀細胞?。⊿CD）和輸血依賴性β-地中海貧血（TDT）的上市申請，并授予其治療SCD的優(yōu)先審評資格。
*** 針對SCD和TDT的PDUFA（最后審核）日期分別為2023年12月8日和2024年3月30日。
CRISPR Therapeutics（市值47.98億美元），2013年成立于瑞士。
創(chuàng)始人是CRISPR-Cas9技術發(fā)明者兼諾貝爾化學獎獲得者Emmanuelle Charpentier。
在FDA受理消息發(fā)布后，其股價當日高漲6%，目前是市值最高的基因編輯企業(yè)。
這是全球首款進入上市流程的基因編輯療法，意味著經過了11年的開發(fā)競賽，基因編輯療法的“終點線”終于有了曙光。
基因編輯是一種革命性的治療技術，通過精確地修改生物體基因組，以糾正遺傳病變或疾病相關基因的突變；有望治愈一系列遺傳性疾病、癌癥、罕見病等。
目前技術包括ZFNs、TALENs、Prime Editing、CRISPR-Cas9等（CRISPR-Cas9憑借高效、簡便、經濟的特點，成為目前最常用的基因編輯工具）。
從CAR-T到mRNA再到基因編輯療法，現(xiàn)代制藥產業(yè)或許將真正進入小分子化藥、大分子生物藥、CGT（細胞和基因療法）并駕齊驅的時代。
而伴隨這一時代到來，從監(jiān)管機構審核范式到企業(yè)管線優(yōu)先級的調整，或都將被“重寫”。美國和中國都已有新舉措。
01 美國已將CGT提升到國家戰(zhàn)略高度
基因編輯療法所屬的CGT（細胞和基因療法）領域，是一個被譽為未來醫(yī)學的重要領域；或將最有希望治愈癌癥、罕見病、遺傳疾病等；美國已將其上升到國家戰(zhàn)略高度。
截止目前，全球TOP20的藥企均已入局；女股神木頭姐（Catherine Wood）、全球首富馬斯克都曾表示“下一波超級公司”就將誕生在細胞和基因療法領域。
CGT（細胞和基因療法）分類，CR：美國基因與細胞治療學會 (ASGCT)
近日，美國FDA表示，從2023年開始，CGT（細胞和基因療法）獲批將進入爆發(fā)期，每年預計將超過10款，對應的基因編輯療法審核面臨前所未有的挑戰(zhàn)。
首先，基因編輯療法或將永久改變人體基因組，因此需要格外嚴格審查；
其次，作為一個全新領域，以此前的（小分子、大分子藥物）標準來審查基因編輯療法或不再適用。
為此，美國FDA專門制定了兩步方案，來推進CGT審核的高效、安全。
第一步：2023年3月正式成立“超級辦公室”。這是FDA生物制品評估和研究中心（CBER）成立的第一個超級辦公室，旨在簡化流程，提高審批效率。
第二步：修訂監(jiān)管范式，使之更專業(yè)、精準。包括：
調整CMC框架，該框架最初是為小分子藥物設計的。
專門為CGT產品審核，制定監(jiān)管范式，以促進安全和有效的基因療法發(fā)展，特別是對那些未滿足需求的罕見疾病。
*** CMC（Chemistry, Manufacturing, and Controls）框架是一種在藥品開發(fā)和注冊過程中廣泛應用的概念和方法。
負責人Wilson Bryan表示，目前“超級辦公室”人手非常緊缺，將在未來4-5年內增加約100名員工。
美國對基因療法的重視不止于此，2023年3月，白宮發(fā)布了一份長達64頁的報告，重點發(fā)布針對五大領域的具體目標，其中就包括改善CGT產能和基因編輯技術。
1、改善CGT產能
5年內，提高CGT療效，擴大用于開發(fā)細胞療法的技術，使患者的細胞存活率至少達到75%。
20年內，擴大CGT生產規(guī)模，并將其生產成本降低10倍。
2、先進的基因編輯技術
5年內，提高基因編輯效率；進一步開發(fā)用于臨床的基因編輯系統(tǒng)，以便在幾乎沒有副作用的情況下，治愈10種已知遺傳疾病。
20年內，加強生物制造生態(tài)系統(tǒng)；每年至少生產500萬劑量的治療性基因編輯系統(tǒng)。
02 全球市場：熱門賽道擁擠，TOP藥企嘗試“調轉方向”
據(jù)報道，全球首款CGT療法誕生于中國，是來自深圳賽百諾公司于2004年獲批的產品Gendicine；截止2023年Q1，全球已有107款CGT療法獲批上市。
*** 包括：61款細胞療法（非轉基因）、24款基因療法（含轉基因細胞療法，如CAR-T）、22款RNA療法（包括mRNA疫苗）。
而CGT開始大規(guī)模被大眾所熟知并熱議，經歷了兩個時期：
時期一：2017年，全球第一款CAR-T產品獲得美國FDA批準上市，血液腫瘤不再是絕癥，成為可被治愈或長期可控的慢性疾病。
*** 2021年，中國首例CAR-T治療的淋巴癌患者在上海瑞金醫(yī)院出院，體內癌細胞完全清零。
時期二：2020年，mRNA新冠疫苗“橫空出世”，輝瑞借此一舉重回全球藥企TOP1（2022年營收破千億美元）。
伴隨著這兩大時期，全球藥企都開始紛紛布局這些細分領域。截止2023年6月：
全球有8款自體CAR-T療法上市（來自：諾華1款、吉利德2款、BMS 2款、傳奇生物/強生1款、復星凱特1款、藥明巨諾1款）。
全球有3款mRNA新冠疫苗上市（來自：輝瑞/BioNTech1款、Moderna1款、石藥集團1款）。
然而，從2022下半年開始，由于CAR-Ts賽道擁擠以及同質化嚴重，mRNA在新冠領域的應用紅利見底，頭部藥企們已經開始重新調整方向，包括：小核酸藥物、mRNA療法、mRNA+CAR-T/基因編輯、體內基因編輯、CAR-Ts自身免疫疾病治療等。
▎GSK：進軍小核酸藥物
2023年4月，GSK宣布退出“轉基因細胞療法”（主要為CAR-T、TCR-T等）賽道。此后，有消息稱GSK或看好寡核苷酸技術，打算進軍小核酸藥物領域（RNA療法）。
小核酸藥物是目前發(fā)展最成熟的CGT細分領域之一（屬于RNA療法），主要通過干擾或調節(jié)基因的表達來治療疾??；包括寡核苷酸、小干擾RNA (siRNA)等。
其優(yōu)點是具有高度的靶向性和特異性，可以用于抑制或調節(jié)特定基因的表達，從而干預疾病的發(fā)生和發(fā)展過程，尤其在癌癥治療、遺傳性疾病治療等方面。
目前全球已獲批上市17款產品。
全球主要競爭者包括：Ionis、Alynlam、Sarepta等。
中國企業(yè)從2015年開始入局，且數(shù)量不多，主要包括圣諾制藥、瑞博生物、騰盛博藥等，處于臨床早期。
▎Moderna：首個mRNA療法用于罕見病
mRNA技術在新冠疫情告捷后，Nature預測將被更多應用于更多其他治療及預防領域，尤其是腫瘤、罕見病。
全球主要布局企業(yè)包括：輝瑞/BioNTech、Moderna、CureVac等；
中國主要布局企業(yè)包括：艾博生物、嘉晨西海等；
2023年5月，美國基因細胞治療學會（ASGCT）年會上，Moderna提交了在研mRNA療法mRNA-3927用于罕見病丙酸血癥（PA）I/II期臨床研究中期數(shù)據(jù)。這也是mRNA療法首次作為細胞內蛋白質替代療法的臨床試驗結果公布。
▎輝瑞、Moderna、再生元：mRNA技術與CAR-Ts/基因編輯聯(lián)合
mRNA技術擁有兩個最為核心的部分：遞送系統(tǒng)、編碼mRNA本身；而“遞送系統(tǒng)”正是CAR-Ts、基因編輯療法的嚴重短板之一。因此，將mRNA技術與CAR-Ts/基因編輯聯(lián)合或將有1+1>2的效果，尤其是體內基因編輯。
2022年，輝瑞與基因編輯頭部企業(yè)Beam Therapeutics達成合作，利用其在mRNA/LNP方面的優(yōu)勢，共同推進肝臟、肌肉和中樞神經系統(tǒng)的罕見遺傳疾病的體內堿基編輯療法。
2023年2月，Moderna與Life Edit Therapeutics達成合作，開發(fā)體內mRNA基因編輯療法。
2023年，再生元與基因編輯頭部企業(yè)Intellia Therapeutics合作，其NTLA-2001使用LNP進行遞送，實現(xiàn)轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）治療，目前已進入1期臨床，是mRNA-LNP技術+基因編輯的范例。Intellia Therapeutics（市值40.57億美元），2014年成立于美國，諾華是其投資者之一。
創(chuàng)始人是CRISPR-Cas9技術的另一發(fā)明者Jennifer Doudna。
6月14日，其“體內基因編輯”療法針對遺傳性血管性水腫（HAE）1期臨床數(shù)據(jù)，顯示使發(fā)作率降低95%。
▎禮來、諾華：布局體內基因編輯
禮來近來似乎大力加碼體內體內基因編輯管線。
2023年5月，以總計超15億美元，與基因編輯公司Scribe Therapeutics達成合作，共同開發(fā)針對特定神經和神經肌肉疾病的“體內基因編輯療法”。
2023年6月，以總計超5億美元，與Verve Therapeutics合作，重點推進Verve針對脂蛋白 (a)的臨床前“體內基因編輯療法”。Verve Therapeutics（市值11.2億美元），2018年成立于美國。
擁有mRNA單堿基編輯技術，通過RNA進行基因組單個堿基水平上精確有效的編輯，不會在DNA中造成雙鏈斷裂。
2022年7月，其管線VERVE-101成為全球首個進入臨床開發(fā)階段的體內單堿基編輯療法。
2022年6月，諾華與Precision BioSciences公司合作開發(fā)體內基因編輯療法。
Precision Biosciences，2006年成立于美國，是ARCUS基因組編輯技術發(fā)明者。
利用這一專有技術，開發(fā)項目主要包括：用于治療血紅蛋白病的體內基因組編輯項目，用于治療癌癥的同種異體CAR-T項目。
有業(yè)內人士表示，想要實現(xiàn)基因編輯臨床治療的下一階段轉變，“新的遞送技術”至關重要。
目前的遞送手段，如脂質體納米顆粒（LNP）、病毒類載體都不盡完美，在組織嗜性、免疫原性或長期效果等方面存在著不足。未來誰先突破這一技術或將成為該領域引領者。
▎諾華、AZ：加碼CAR-Ts在自身免疫疾病領域
2023年5月底，諾華表示，未來其CAR-Ts管線針對自身免疫疾病的療法將優(yōu)先于腫瘤。
6月，阿斯利康宣布與Quell Therapeutics（一家專注于工程Treg細胞療法的生物技術公司）達成協(xié)議，以開發(fā)多種CAR-Treg細胞療法，或用于1型糖尿病 (T1D)和炎癥性腸病(IBD)的治療。
CAR-Treg（嵌合抗原受體調節(jié)性T細胞）和CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）是兩種不同類型的細胞治療方法，它們在細胞來源、功能和應用領域上存在區(qū)別。
CAR-Treg細胞：研究主要集中在治療自身免疫性疾病和移植排斥反應。通過引入CAR-Treg細胞，可以增強免疫調節(jié)功能，抑制異常免疫反應和炎癥，改善自身免疫性疾病的癥狀和移植的結果。
而從“腫瘤治療”轉向“自身免疫疾病治療”或將成為CAR-Ts新的“主流方向”。
03 中國市場：“自體CAR-T”仍是主流，最新技術尚處臨床早期
在獲批了全球第一款CGT產品后，中國企業(yè)似乎未能將這一“優(yōu)勢”繼續(xù)壯大。目前全球已獲批的107款CGT產品里，中國上市的僅占不到10%。
1、中國藥監(jiān)局最新監(jiān)管文件仍“聚焦”自體CAR-T
當美國政府大力加碼基因編輯時，中國藥監(jiān)局剛剛開始關注自體CAR-T。
6月26日，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布了《關于公開征求〈自體CAR-T細胞治療產品藥學變更研究問題與解答（征求意見稿）〉意見的通知》。中國監(jiān)管機構認識到了CGT產品的特殊性，并針對性的制定了多部政策或指導原則，以更好適應商業(yè)化需求。
從監(jiān)管層面針對CGT療法做調整固然很好，但似乎“沒趕上”全球最新技術？
目前CAR-Ts賽道還有最大兩個問題未得到根本解決，因此很難有重大突破：
1、適應人群很窄、不能治療實體瘤（實體瘤臨床研究大多停留在II期以前）；
2、目前上市的都是自體CAR-T，無法規(guī)模量產（通用型CAR-T臨床研究進展最快的僅到II期）；
2、企業(yè)臨床研發(fā)“扎推”CAR-Ts
作為CGT全球“第二大戰(zhàn)場”，目前有80多個CGT國際臨床研究中心在中國注冊。但是CAR-Ts扎堆現(xiàn)象仍是最大問題。
中國CGT在研療法約占全球約1/3（僅次于美國，排第二）。其中很大一部分仍在最擁擠的CAR-Ts賽道。
CAR-Ts賽道有超過500項臨床研究來自中國企業(yè)（占比超55%）。
而在全球TOP藥企已經“轉向”的小核酸藥物、mRNA療法、mRNA+CAR-T/基因編輯、基因編輯領域，國內企業(yè)大多處于臨床早期。
比如
小核酸藥物：中國企業(yè)不多，主要為瑞博生物，騰盛博藥、圣諾制藥。
mRNA多元化疫苗：中國企業(yè)臨床后期項目仍主要是新冠疫苗領域。其他都在臨床早期，包括：斯微生物、嘉晨西海的mRNA腫瘤疫苗在臨床I期。
mRNA療法：中國企業(yè)進度處于前列的是嘉晨西海、嘉和生物與艾博生物。
mRNA與CAR-Ts/基因編輯聯(lián)合：中國企業(yè)在這一領域布局的包括遠泰生物、優(yōu)卡迪、濟因生物、先博生物等。
基因編輯：國內整體還尚處于臨床早期及臨床前階段，但布局企業(yè)已超15家，其中進展最快的是博雅輯因。
可喜的是，中國科研積累正在加速相關產業(yè)進程。
截止2022年底，本土生物研究機構已經申請了3000多項與細胞和基因療法相關專利。
中國頭部創(chuàng)新藥企也已布局CGT領域。
比如，百濟神州與Shoreline等合作開發(fā)mRNA療法和NK細胞療法；君實生物自建小核酸藥物研發(fā)平臺、與嘉晨西海合作mRNA療法；信達生物與馴鹿醫(yī)療合作開發(fā)CAR-T等。未來或許有更多與全球接軌的CGT技術布局。
此外，一個值得關注的風向是，2023年5月，Moderna在中國上海注冊了一家名為美德納（中國）生物科技有限公司的子公司，注冊資本1億美元?；驅⒊蔀槿駽GT頭部企業(yè)在中國本土化布局的風向標。
延續(xù)了2022年的熱度，2023Q1，在并不景氣的市場上，CGT投資熱度依然未減：CGT項目占比約19.3%（僅次于小分子、CXO），且單筆融資金額普遍超10億元。
然而，無論是CAR-Ts，還是mRNA技術，中國企業(yè)布局方向似乎都慢一拍，需要更多有戰(zhàn)略眼光的入局者。