文｜創(chuàng)瞰巴黎

Pierre-Marie Lledo

法國國家科學(xué)研究中心（CNRS）研究主任、巴斯德研究所系主任、歐洲科學(xué)院院士

導(dǎo)讀

延長“健康壽命”，意味著必須突破人類壽命的自然上限。為了了解衰老機制，眾多科學(xué)家加入到延緩衰老的研究行列中。衰老在生物學(xué)層面表現(xiàn)出了哪些特征？逆轉(zhuǎn)衰老要從何處入手？假如真的實現(xiàn)了“長生不老”，又會給學(xué)術(shù)界和社會帶來哪些影響呢？

一覽：

• 近年來，各界向生物醫(yī)學(xué)研究投入了大量資金，開啟了多個項目，試圖破解長壽密碼。
• 控制衰老過程，意味著要避免所有由器官老化而引起的疾病，如大腦的神經(jīng)退行性疾病等。
• 目前最新的研究表明，衰老或可逆轉(zhuǎn)。細(xì)胞可以通過重新編程“返老還童”。改變血液成分也可以逆轉(zhuǎn)衰老。
• 法國國家統(tǒng)計局（INSEE）估計，在法國，2000年后出生的兒童中，至少有11%有望成為百歲老人甚至“超級百歲老人”（壽命超過115歲）。
• 但是，如果生命永遠(yuǎn)不會自然結(jié)束，人類是否會因無聊、抑郁而主動選擇死亡？

近年來，各界向生物醫(yī)學(xué)研究投入了大量資金，以更好地了解衰老機制，并為人類長久以來對永生之謎的追求譜寫了新篇章。鑒于人類平均壽命已經(jīng)增加，現(xiàn)在研究的重點在于延長“健康壽命”。這意味著必須突破人類壽命的自然上限[1]（目前長壽記錄的保持者是法國的Jeanne Calment，享年122歲164天，該上限暫時無人突破），使人們即使115歲后仍享有較高的生活質(zhì)量 [2]（壽命達(dá)到115歲以上者，可稱為“超級百歲老人”）。現(xiàn)代衰老生物學(xué)家表示，延長壽命不再是浮士德般遙不可及的天方夜譚。然而，如果昔日的無稽之談成為今日的現(xiàn)實，人類的生活方式，以及本就對人口變化敏感的社會現(xiàn)狀必將面臨翻天覆地的變化。本文將探討人類對永生的追求會在學(xué)界和社會范圍帶來哪些具體的影響。

01 人類能健康生活到100歲以上嗎？

人類的平均壽命正在以每十年延長兩年的速度增長，已經(jīng)翻了一番多。1750年，男性的平均壽命只有27歲，女性28歲，而現(xiàn)在法國這兩個數(shù)字分別為80歲和86歲[3]（法國公民的健康預(yù)期壽命在歐洲僅排第十位，男性64歲，女性65歲）。這一巨變歸功于兒童出生后頭幾年存活率的大大提高。特別是法國微生物學(xué)家巴斯德倡導(dǎo)的疫苗接種和衛(wèi)生措施，有效地降低了嬰兒死亡率。后來，英國細(xì)菌學(xué)家弗萊明發(fā)現(xiàn)了抗生素，進一步增加了平均壽命。在現(xiàn)代，晚年研究成為了新興熱門課題，圍繞兩個目標(biāo)：一是提高老年人的生活質(zhì)量，二是減輕醫(yī)療系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)，以維持老齡化社會的經(jīng)濟和社會穩(wěn)定。

“控制衰老過程，防止生命因機體衰亡而終止，意味著要避免所有由器官老化而引起的疾病?！?/p>

然而，這一切皆說來容易做起來難?？刂扑ダ线^程，防止生命因機體衰亡而終止，意味著要避免所有由器官老化而引起的疾病，包括大腦的神經(jīng)退行性疾病、關(guān)節(jié)的風(fēng)濕病、心臟的心血管疾病等。如果真能實現(xiàn)，那我們就會變成王爾德筆下的道林·格雷：身體永葆青春，除非遭遇意外，否則不會死亡。那么，這究竟是幻想還是現(xiàn)實呢？

02 抗衰老生物學(xué)：一門年輕的學(xué)科！

許多企業(yè)預(yù)見到了抗衰老學(xué)未來可能帶來的巨大利潤，紛紛投資建設(shè)老齡化研究實驗室。谷歌創(chuàng)始人Larry Page和Sergey Brin創(chuàng)辦的Calico生命健康公司和Verily生命科學(xué)公司，承載了二人突破永生不老技術(shù)的期許。近日，Open.AI公司（ChatGPT的開發(fā)方）的CEO Sam Altman向一家研究死亡延緩技術(shù)的公司投資了1.8億美元。截止2022年，加州初創(chuàng)公司Altos Lab已籌集了超過30億美元，用于研究逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老的方法，甚至將2012年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎得主山中伸彌教授也納入麾下 [4]。

衰老學(xué)投資熱的原因不難理解，其在科研界產(chǎn)生的深遠(yuǎn)影響也顯而易見。許多曾經(jīng)研究衰老相關(guān)疾病的研究者紛紛開始轉(zhuǎn)而關(guān)注衰老機制研究。衰老機制研究始于上世紀(jì)90年代，當(dāng)時使用簡單的生物，如小型蠕蟲、秀麗隱桿線蟲或果蠅作為研究模型，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Gary Ruvkun教授在研究線蟲在惡劣條件下的生存機制時，發(fā)現(xiàn)了“多爾階段”——一種類似休眠的停滯狀態(tài)，使線蟲能夠通過減緩新陳代謝來生存，其調(diào)控機制與人類控制胰島素分泌的機制類似。

圖片來源：聯(lián)合國

注：圖中實線顯示了聯(lián)合國統(tǒng)計的1990-2023年全世界百歲老人數(shù)量的增長，虛線是對未來的預(yù)測。1950年時是兩萬三千人，2020年時是五十四萬七千人。在法國，百歲老人人數(shù)三十年間增加了三十倍；其中，年齡達(dá)115歲的超級百歲老人有64人，達(dá)到116歲有24人。預(yù)計到2050年，全世界的百歲老人將達(dá)到四百萬。

與此同時，美國著名分子生物學(xué)家Cynthia Kenyon通過激發(fā)一種參與胰島素生長因子分泌的基因的突變，使小型蠕蟲的預(yù)期壽命延長了一倍。她的這項極具開創(chuàng)性的工作，吸引了眾多科學(xué)家加入到延緩衰老的研究行列中。Kenyon如今已被Calico公司聘用為副總裁。

03 逆轉(zhuǎn)衰老：生物科學(xué)的一場革命？

衰老，代表著一系列隨著年齡的增長而積累的生理變化，但衰老本身不是一種病變。衰老生物學(xué)最初提出于2010年，屆時，科學(xué)家們歸納出了衰老的種種特征，包括：基因組不穩(wěn)定、端粒逐漸縮短、表觀遺傳學(xué)改變、線粒體功能障礙、蛋白質(zhì)折疊失調(diào)、營養(yǎng)感知失調(diào)、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞周轉(zhuǎn)衰竭和細(xì)胞間通訊缺陷等等。后來，學(xué)者們陸續(xù)增加了一些新的特征，如細(xì)胞自噬受損、RNA剪接失調(diào)、體內(nèi)微生物群落紊亂和不同程度的慢性炎癥等。新特征的納入，尤其是最后二者，反映了一種人體系統(tǒng)整體觀，即亞里士多德所說的“整體大于部分的總和”[5]。一個完整的人體，不僅由基因及其表達(dá)組成，還依托于自身（宿主）和外來寄生者（微生物群落）之間的互惠共生。衰老與否，離不開這份微妙的共生平衡的維系。

那么，與微生物群落相輔相成的人體免疫系統(tǒng)，與衰老生物學(xué)有著怎樣的關(guān)聯(lián)呢？我們知道，免疫系統(tǒng)由一系列受體組成，能區(qū)分自體組織和外來異物，從而識別抵御各種危險。當(dāng)受體遇到微生物分泌物、細(xì)胞碎片或失調(diào)的營養(yǎng)物質(zhì)，會發(fā)生相互作用，觸發(fā)先天免疫反應(yīng)，啟動自噬（一種調(diào)節(jié)機制，可去除不必要或功能失調(diào)的細(xì)胞成分，并回收代謝底物）。衰老相關(guān)的病狀，有可能是長期自噬失調(diào)的結(jié)果，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)廢物積累，發(fā)生慢性炎癥。這一過程循環(huán)往復(fù)，便會導(dǎo)致機體衰退。

圖片來源：聯(lián)合國

注：圖中顯示聯(lián)合國統(tǒng)計的長壽冠軍是法國的Jeanne Calment，壽命122歲零164天。亞軍是日本的Kane Tanaka，壽命119歲零107天。季軍是美國的Sarah Knauss，壽命119歲零97天。全世界平均壽命在1950年是46.46歲，2023年是73.36歲。日本平均壽命在1950年是59.23歲，2023年是84.95歲。塞拉利昂平均壽命在1950年是29.57歲，2023年是60.79歲。

還有另一種研究方向近年來備受關(guān)注：逆轉(zhuǎn)衰老。學(xué)者現(xiàn)在已經(jīng)開發(fā)出細(xì)胞重新編程手段，使其“返老還童”。巴斯德研究所和其他機構(gòu)的實驗室也成功地證明通過改變老年受試者的血液成分，可以逆轉(zhuǎn)大腦衰老[6]。我們甚至能對細(xì)胞的分子機制重編程，使大腦神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)活力[7]，在小鼠身上進行的實驗將壽命延長了33%，且不影響其身心健康。

04 壽命更長，人生觀會如何改變？

根據(jù)法國國家統(tǒng)計局（INSEE）的估計，2000年后出生的法國兒童中，至少有11%有望成為百歲老人甚至“超級百歲老人”（壽命達(dá)到115歲以上）。自20世紀(jì)60年代以來，法國百歲老人的數(shù)量激增：從當(dāng)時的450人增加到現(xiàn)在的近3萬人，其中近90%是女性。根據(jù)人口學(xué)家的模型預(yù)測，到2060年，百歲老人人口可能會增加13倍[8]。

“法國國家統(tǒng)計局估計，2000年后出生的法國兒童中，至少有11%有望成為百歲老人甚至‘超級百歲老人’?！?/p>

這些估計雖然樂觀，但是我們不應(yīng)忘記全球各地的平均壽命漲幅并不均勻。近年來，法國的僅略有上升，而美國的正在以令人擔(dān)憂的速度下降[9]（在美國，由于肥胖、藥物依賴、醫(yī)療資源分配不均等因素，公民平均壽命比法國短了四年）。隨著20世紀(jì)70年代以來心血管疾病預(yù)防手段的成熟，相關(guān)的死亡率曾大幅減少，但如今這些手段帶來的紅利近乎耗盡，無法再顯著提高人類預(yù)期壽命。

如果科學(xué)進步能讓人類有朝一日不再死于衰老，那么我們會死于什么呢？蒙田在《論年齡》中寫道：“等到年老力衰再壽終正寢，這樣的死法是少之又少最不常見的 [10]?！蔽磥淼娜祟愐苍S真的只會在慘烈的意外中死去，或者自愿死去。未來的安樂死，不再會是飽經(jīng)病痛折磨者的選擇，因為疾病將不復(fù)存在。相反，人們選擇死亡的原因?qū)⑹请y以忍受的無聊、抑郁和永遠(yuǎn)一成不變的乏味生活。如果科學(xué)讓永葆青春成為現(xiàn)實，是否意味著協(xié)助自殺將是所有人必然的結(jié)局？

作者

Pierre-Marie Lledo

編輯

Meister Xia

參考資料

1. A true biological wall , the natural limit reached by the oldest person in the world is still Jeanne Calment – 122 years and 164 days.

2. People who reach the age of 115 are called supercentenarians.

3. In contrast, healthy life expectancy ranks 10th in Europe at 64 years for men and 65 years for women.

4. A Japanese researcher who has demonstrated that cells can be reprogrammed, using a cocktail of just four genes, to become embryonic cells.

5. A maxim attributed to the philosopher and polymath Aristotle (384–322 BC).

6. Moigneu C, Abdellaoui S, Pfaffenseller B, Wollenhaupt-Aguiar B, Chiche A, Kuperwasser N, Pedrotti Moreira F, Li H, Oury F, Kapczinski F, Lledo PM and Katsimpardi L (2023). Systemic GDF11 attenuates depression-like phenotype in aged mice via autophagy, Nature Aging 3, 213–228.

7. Katsimpardi L, Kuperwasser N, Camus C, Moigneu C, Chiche A, Tolle V, Li H, Kokovay E and Lledo PM (2019). Systemic GDF11 stimulates the secretion of adiponectin and induces a calorie restriction-like phenotype in aged mice. Aging Cell e13038. doi: 10.1111/acel.13038.

8. However, life expectancy in the European Union is decreasing for the second year in a row, following a larger decline between 2019 and 2020. Compared to 2020, life expectancy for women and men has decreased by 0.3 years. In 2021, life expectancy is 82.9 years and 77.2 years for men. The highest life expectancy at birth was recorded in Spain (83.3 years), Sweden (83.1 years), Luxembourg and Italy (both 82.7 years), while the lowest was observed in Bulgaria (71.4 years), Romania (72.8 years) and Latvia (73.1 years).

9. The frequency of obesity, deaths due to opioid dependence, or very unequal access to health care mean that the United States lives on average four years less than the French.

10. To die of old age is a rare, singular and extraordinary death, and all the less natural than the others; it is the last and extreme kind of death; the further away from us it is, the less hopeful it is; it is indeed the limit beyond which we will not go, and which the law of nature has prescribed not to be exceeded; but it is a very rare privilege to make us last until then. Michel de Montaigne, On Age , The Essays, 1595.