界面新聞?dòng)浾?| 李科文
界面新聞編輯 | 謝欣
近日，中國證監(jiān)會(huì)公開發(fā)行輔導(dǎo)公示披露上海海和藥物研究開發(fā)有限公司（以下簡稱“海和藥物”）首次公開發(fā)行輔導(dǎo)備案報(bào)告。海和藥物于2023年5月26日同海通證券簽署上市輔導(dǎo)協(xié)議。這也意味著，在2021年“折戟”科創(chuàng)板后，海和藥物再次向A股發(fā)起沖擊。
在此之前，海和藥物曾由國泰君安保薦。2021年9月22日，科創(chuàng)板上市委員會(huì)審議以海和藥物未能準(zhǔn)確披露其對授權(quán)引進(jìn)或合作開發(fā)的核心產(chǎn)品是否獨(dú)立自主進(jìn)行過實(shí)質(zhì)性改進(jìn)，對合作方是否構(gòu)成技術(shù)依賴，不符合相關(guān)規(guī)定為由對海和藥物首次公開發(fā)行股票并在科創(chuàng)板上市申請予以終止審核。
在當(dāng)時(shí)，海和藥物仍無產(chǎn)品進(jìn)入商業(yè)化階段，尚未形成產(chǎn)品銷售收入。2018年、2019年和2020年，海和藥物凈利潤分別為4.28億元、-2.93億元和-7.09億元。如今兩年時(shí)間過去，海和藥物已有1款產(chǎn)品谷美替尼片（商品名：海益坦)于今年3月獲批上市。
這次重新交卷的海和藥物能如愿上市嗎？
海和藥物的主營業(yè)務(wù)是抗腫瘤創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)、開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化。原由上海藥物研究所與張江科投于2011年3月合資設(shè)立。上海藥物研究所于2016年7月通過公開掛牌方式對外轉(zhuǎn)讓所持海和藥物股權(quán)，從而不再持有發(fā)行人股權(quán)。
值得注意的是，海和藥物的創(chuàng)始人和實(shí)際控制人為中國工程院院士丁健，丁健自海和藥物成立伊始即擔(dān)任發(fā)行人董事長至今。同期，丁健在上海藥物研究所歷任所長。2013年12月，丁健卸任上海藥物研究所所長職位。此外，丁健還為中國工程院院士。
因此，海和藥物的IPO一直備受業(yè)內(nèi)關(guān)注。
上海藥物研究所還是海和藥物CRO的供應(yīng)商。2018年、2019年和2020年，海和藥物向上海藥物研究所采購CRO服務(wù)的金額分別為696.09萬元、1253.31萬元和1876.48萬元。
除此之外，海和藥物與綠谷制藥關(guān)系也十分緊密。綠谷制藥曾經(jīng)系上海藥物研究所參股公司，海和藥物與綠谷制藥注冊地均為中國（上海）自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)牛頓路421號(hào)。2016年7月至2016年9月，綠谷制藥直接持有海和藥物5%以上的股份。而丁健在2020年3月之前還是綠谷制藥董事。2002年12月，丁健受聘為綠谷制藥董事，2020年2月，丁健辭去綠谷制藥董事職務(wù)。
實(shí)際上，在此之前海和藥物是打算被合并于綠谷制藥進(jìn)而推進(jìn)整體上市。彼時(shí)海和藥物還稱為海和有限。2014年12月，綠谷集團(tuán)向海和有限彼時(shí)股東提出整合綠谷制藥（綠谷集團(tuán)
持股85%，上海藥物研究所持股15%與海和有限（上海藥物研究所持股 50%，澤皙投資持股 50%）后整體上市的方案，各方經(jīng)商議后簽署了《合作框架協(xié)議》，擬由綠谷制藥通過換股方式吸收合并海和有限，并進(jìn)而推進(jìn)整體上市事宜。
2015年12月，上海藥物研究所考慮到海和有限經(jīng)過幾年時(shí)間的發(fā)展，已成為較成熟的創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)孵化器，具備了獨(dú)立開展新藥臨床研究推進(jìn)工作的能力，選擇適時(shí)轉(zhuǎn)讓股權(quán)退出、獲得回報(bào)。
2016年3月，在上海藥物研究所擬退出海和有限和綠谷制藥的背景下，綠谷集團(tuán)與西藏南江簽署協(xié)議，擬由雙方進(jìn)一步推進(jìn)此前已約定的整體上市事宜，并約定由綠谷集團(tuán)參與競拍藥物所擬通過公開掛牌方式轉(zhuǎn)讓海和有限19.5122%股權(quán)和綠谷制藥15%股權(quán)。綠谷集團(tuán)依據(jù)協(xié)議安排，于2016年4月競拍并成功取得海和有限19.5122%股權(quán)，于2016 年7月完成該等股權(quán)的工商變更程序。
不過就在這時(shí)意外發(fā)生。2016年8月，綠谷集團(tuán)整體資金短缺，取消了此前的整體上市計(jì)劃并從海和有限股東列表中退出。綠谷集團(tuán)表示，是希望集中精力于糖藥物的研發(fā)，繼續(xù)持有海和有限的股權(quán)將增大綠谷集團(tuán)的現(xiàn)金流壓力。在此期間，海和有限還拆借資金5500萬元給綠谷制藥以緩解壓力。
綠谷藥業(yè)退出后，海和有限僅剩西藏南江作為股東獨(dú)立運(yùn)作。而西藏南江僅有財(cái)務(wù)背景，無創(chuàng)新藥研發(fā)經(jīng)歷，對此西藏南江考慮到丁健的科研背景，對丁健給予股權(quán)激勵(lì)（一次性先行轉(zhuǎn)讓40%股權(quán)和15%~20%期權(quán)激勵(lì)，40%股權(quán)解除限售條件及 15%~20%期權(quán)可行權(quán)條件）。2020年7月丁健向綠谷集團(tuán)按4000萬元標(biāo)準(zhǔn)全額支付。丁健便承接了綠谷集團(tuán)的海和有限股權(quán)轉(zhuǎn)讓，是綠谷集團(tuán)對西藏南江作為的違約補(bǔ)償，也為西藏南江對丁健的股權(quán)激勵(lì)。
海和藥物現(xiàn)階段在抗腫瘤領(lǐng)域重點(diǎn)推進(jìn)的8個(gè)化合物中，7個(gè)化合物處于臨床研究階段，1個(gè)化合物處于臨床前研究階段。海和藥物的處理臨床階段的管線分別有適應(yīng)癥為胃癌、乳腺癌的口服紫杉醇RMXA3001；適應(yīng)癥為乳腺癌、鼻咽癌等實(shí)體腫瘤（聯(lián)合PD-1）、小細(xì)胞肺癌（聯(lián)合治療）的AL3810德立替尼；適應(yīng)癥為具有c-MET改變的晚期非小細(xì)胞肺癌、具有的c-MET第14號(hào)外顯子跳變的晚期非小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌（聯(lián)合PD-1）和一代或二代EGFR抑制劑療效失敗的、T79M突變陰性且MET擴(kuò)增的復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌（聯(lián)合奧希替尼）的SCC244谷美替尼；適應(yīng)癥為糖尿病足潰瘍的ON101。
像治療腫瘤的HH2710、HH2853、HH30134、hh3806等均處于臨床前或剛踏入臨床1期階段。不過，海和藥物自成立以來共計(jì)19個(gè)項(xiàng)目中，除HH3806項(xiàng)目外，均為授權(quán)引進(jìn)或合作研發(fā)。
上交所也一直將關(guān)注核心專注于海和藥物是否有自我創(chuàng)新能力。在上一次IPO過程中，海和藥物也如何自證是否有創(chuàng)新能力上處跌倒。上交所認(rèn)為海和藥物未能準(zhǔn)確披露其對授權(quán)引進(jìn)或合作開發(fā)的核心產(chǎn)品是否獨(dú)立自主進(jìn)行過實(shí)質(zhì)性改進(jìn)，對合作方是否構(gòu)成技術(shù)依賴。海和藥物不符合相關(guān)規(guī)定為由對海和藥物首次公開發(fā)行股票并在科創(chuàng)板上市申請予以終止審核。
海和藥物的核心產(chǎn)品是RMX3001口服紫杉醇。目前，國內(nèi)上市的紫杉醇主要分為3種，分別為注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）、注射用紫杉醇脂質(zhì)體和紫杉醇注射液，均為注射劑型。國內(nèi)尚無口服紫杉醇藥物上市?？诜呛：退幬颮MX3001的優(yōu)勢。除海和藥物RMX3001之外，國內(nèi)還有一款來自Athenex（包括其境內(nèi)合作方）的口服紫杉醇產(chǎn)品在臨床階段。
據(jù)弗若斯特沙利文，中國紫杉醇藥物市場增速較快，2024年預(yù)計(jì)將達(dá)到134億元，2019年至2024年復(fù)合年增長率預(yù)計(jì)為10.2%；預(yù)計(jì)2030年達(dá)到201億元，2024年至2030年年均復(fù)合增長率為7.0%。
不過，這款產(chǎn)品不是海和藥物自己研發(fā)的，而是通過其全資子公司諾邁西于2017年9月從韓國大化引進(jìn)的。2016年9月9日，韓國大化的紫杉醇口服制劑成功獲得韓國食品與藥品監(jiān)督局（MFDS）的上市批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為晚期和轉(zhuǎn)移性或局部復(fù)發(fā)性胃癌，是全球第一個(gè)開發(fā)成功并獲批上市的口服紫杉醇產(chǎn)品。
截至2021年，海和藥物已將RMX3001口服紫杉醇推進(jìn)到國內(nèi)的臨床3期。不過需要注意的是，RMX3001在韓國、歐洲的權(quán)益不屬于海和藥物，而且海和藥物對RMX3001上市是采取先獲得進(jìn)口注冊證再轉(zhuǎn)國產(chǎn)化的注冊的策略。海和藥物表示，此舉是為了加速上市進(jìn)程，故現(xiàn)階段系以韓國大化名義遞交IND申請，藥品上市許可持有人也無法變更為諾邁西。
但根據(jù)協(xié)議安排及韓國大化出具的《說明函》，海和藥物未來具備RMX3001本地化生產(chǎn)能力后，海和藥物將變更為RMX3001的藥品注冊證書持有人。不過，在國內(nèi)的相關(guān)臨床試驗(yàn)是由海和藥物推進(jìn)。海和藥物更像是直接將韓國大化的產(chǎn)品直接買來作為己用。
海和藥物的另一項(xiàng)目是AL3810德立替尼。AL3810德立替尼也是由海和藥物通過授權(quán)許可從Clovis公司引進(jìn)的。海和藥物僅擁有德立替尼在中國境內(nèi)的獨(dú)占權(quán)益，并于國內(nèi)開展了多項(xiàng)臨床研究；德立替尼在海外的權(quán)益屬于Clovis，與海和藥物無關(guān)。
酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是市場的熱門。像此前貝達(dá)藥業(yè)千呼萬喚終有兩款新藥獲批上市，其中一款圍繞三代EGFR-TKI貝福替尼便也是酪氨酸激酶抑制劑。
根據(jù)對中國市場中上市的TKI藥物分析，截至2021年上半年，國內(nèi)已批準(zhǔn)上市的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑中，涉及VEGFR或FGFR或PDGFR（三者含其一）的TKI有18種，其適應(yīng)癥涵蓋多種惡性腫瘤，例如胃癌、非小細(xì)胞肺癌腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、白血病等。其中，針對實(shí)體瘤的品種有14種。
海和藥物將德立替尼的適應(yīng)癥定位在胸腺癌、鼻咽癌算是另辟蹊徑。不過，對于鼻咽癌和非小細(xì)胞肺癌，現(xiàn)階段國內(nèi)獲批上市的靶向治療藥物較少，對應(yīng)靶向治療藥物的市場規(guī)模較小。
海和藥物第三款核心產(chǎn)品是SCC244谷美替尼。谷美替尼為海和藥物與上海藥物研究所合作研發(fā)的口服強(qiáng)效高選擇性c-MET抑制劑。海和藥物的谷美替尼已于今年3月獲批上市，適應(yīng)癥為用于治療具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳躍突變（METex14跳變）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。
截至2021年6月30日，國內(nèi)已上市的c-MET抑制劑有克唑替尼和賽沃替尼。賽沃替尼是由和記黃埔醫(yī)藥公司研制的選擇性Met抑制劑，在國內(nèi)獲批適應(yīng)癥為含鉑化療后疾病進(jìn)展或不耐受標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療的、具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者，是國內(nèi)第一個(gè)獲批上市的高選擇性c-MET小分子抑制劑。
不過，伴隨著過去一年的創(chuàng)新藥寒冬，單純依靠產(chǎn)品引進(jìn)的企業(yè)模式越來越不被資本看好，這也將成為海和藥物IPO的一大阻力。