文|氨基觀察
“專利，是給天才之火加上利潤之油”，林肯的這句名言，被創(chuàng)新藥領域的重磅炸彈藥物一次次印證。
藥企之間，沒有什么比一場成功的專利戰(zhàn)，更能將對手一擊致命。但同時，被狙擊的一方，絕不會輕易束手就擒，往往會用盡了全力反抗。
所以，更多時候，專利戰(zhàn)的開打，意味著一場拉鋸戰(zhàn)就此開始。不少情況下，專利戰(zhàn)的結局都是，曠日持久的對峙后以和解告終。
過往，專利戰(zhàn)的主角往往是海外藥企。但隨著國內(nèi)藥企，在全球創(chuàng)新藥研發(fā)中的地位越來越重要，感受到威脅的海外藥企，開始將國內(nèi)藥企納入專利狙擊名單。
最新被狙擊的國內(nèi)藥企是百濟神州。
6月15日，據(jù)彭博社消息，艾伯維一紙訴狀將百濟神州的澤布替尼訴至公堂，稱其侵犯了伊布替尼的專利。
這并不意味著澤布替尼一定構成侵權事實。只是，當下百濟神州和艾伯維恰好站在了，BTK抑制劑這同一個機遇面前。
在優(yōu)勝劣汰的商業(yè)世界，澤布替尼和伊布替尼無法踏進同一條河流。而專利狙擊，是艾伯維為了穩(wěn)固自身地位，必須打出的手段。
不管結果如何，對中國創(chuàng)新藥行業(yè)而言，艾伯維與百濟神州的對壘，都是一個珍貴的樣本。
01 BTK抑制劑爭奪戰(zhàn)
自2013年問世以來，艾伯維的BTK抑制劑伊布替尼銷售額一路狂奔。2021年，伊布替尼為艾伯維、強生帶來了總計98億美元的收入。
伊布替尼超強的吸金能力，吸引了眾多選手入局，全球已有5款BTK抑制劑獲批上市。其中，實力最強勁的選手之一，是百濟神州的澤布替尼。
2022年在美國ASH大會上，百濟神州公布的一項名為ALPINE的三期臨床試驗顯示，在慢性淋巴細胞白血病 (CLL) /小淋巴細胞淋巴瘤 (SLL) 的頭對頭臨床試驗中，澤布替尼擊敗了伊布替尼。
在療效上，與伊布替尼相比澤布替尼具有更好的ORR（78.3% vs. 62.5%），更高的OS率（97.0% vs. 92.7%）。在安全性上，澤布替尼組出現(xiàn)房顫/房撲的不良事件發(fā)生率顯著降低（2.5% vs. 10.19%）
今年1月，憑借這一數(shù)據(jù)，澤布替尼獲FDA批準用于治療CLL/SLL。在2023年的NCCN 治療CLL/SLL指南中，澤布替尼的推薦級別已被置于伊布替尼之前。
要知道，CLL/SLL一直是伊布替尼的最為重要的適應癥之一。在伊布替尼近100億美元的銷售額中，有一大部分的市場份額均來自這一領域的貢獻。
因此，在澤布替尼拿下這一適應癥后，華爾街的證券分析師預測，僅在CLL一個適應癥上，澤布替尼的銷售額峰值就可能達到31億美元。
當然了，CLL/SLL領域蛋糕大小是確定的，澤布替尼銷售額的增長，必然意味著伊布替尼市場份額受到蠶食。
在這場BTK抑制劑的爭奪戰(zhàn)中，伊布替尼已經(jīng)逐漸顯露出頹勢。一季度，艾伯維的伊布替尼銷售額下滑25.2%，為8.78億美元。
如今的艾伯維，正面臨巨大壓力。除了伊布替尼遭受圍剿外，核心產(chǎn)品“藥王”修美樂專利到期，市場份額也在被仿制藥蠶食。
在這種情況下，艾伯維不得不發(fā)起反擊。所以，艾伯維拿出了自己的殺手锏：專利戰(zhàn)。
02 必然發(fā)生的糾紛
在生物制藥領域，最常見的商戰(zhàn)形式便是專利戰(zhàn)。
因為藥物專利和藥物的銷售情況緊緊相連，一旦攻破專利可能給藥物帶來致命傷害。所以專利訴訟一直是跨國藥企阻擊競爭對手、維持市場地位的有力武器。
而艾伯維，更是深諳專利之戰(zhàn)的規(guī)則。圍繞BTK抑制劑，艾伯維做了諸多專利布局，且在不斷擴大保護范圍。這也成為其攪亂競爭對手陣腳的秘密武器。
早在2017年，阿斯利康的BTK抑制劑 Calaquence獲批治療套細胞淋巴瘤后不久，艾伯維便起訴Calaquence侵犯了自己的專利。
但阿斯利康沒有退卻，在2018年對艾伯維提起了反訴訟，經(jīng)過兩年的拉鋸后，艾伯維和阿斯利康最終達成了和解，Calaquence的銷售并未受到影響
BTK抑制劑之外，艾伯維也曾為維護“藥王”修美樂的權益，多次拿出專利戰(zhàn)這一殺手锏。
雖然，早在2016年修美樂活性成分的專利保護已經(jīng)過期，但艾伯維為其外圍專利鑄造的高墻，編織了一張致密的專利防護網(wǎng)。
一旦有競爭對手觸碰到修美樂的專利防護網(wǎng)，艾伯維就會訴訟予以強烈反擊。最典型的侵權案例中，艾伯維一口氣提出了1600個權利要求，直接把對手打蒙。
事實上，不僅僅是修美樂和伊布替尼，當我們細數(shù)全球的重磅炸彈藥物后，不難發(fā)現(xiàn)其背后多多少少都有著專利糾紛的案例。
比如，全球新任“藥王”K藥。
2014年9月4日，K藥在美國獲批上市。而就在同一天，BMS/小野制藥將默沙東告上了法庭，稱K藥侵犯了其PD-1抗體專利權。
雖然，后續(xù)K藥也進行了反攻，但最終這場專利戰(zhàn)的勝者仍然是BMS和小野制藥，默沙東需要每年向二者分紅K藥的銷售額。
再比如阿斯利康/第一三共的DS-8201、Moderna的mRNA技術、CRISPR的基因編輯技術等重磅產(chǎn)品、技術背后都有著厘不清的專利糾紛。
專利糾紛背后隱藏的，實則是商業(yè)利益之爭。
直白地說，專利訴訟只是策略和工具，通過不斷專利訴訟戰(zhàn)將自己的利益最大化，這才是藥企發(fā)動專利戰(zhàn)要達到的最終目的。
03 珍貴的樣本
天下熙熙皆為利來，天下攘攘皆為利去，只要“利”字當頭，專利戰(zhàn)就永遠不會停歇。
而如何應對紛繁的專利戰(zhàn)，是一門重要的學問。雖然專利戰(zhàn)只是一種常規(guī)商戰(zhàn)手段，但倘若應對不利，可能使藥物受到巨大的傷害。
安進與賽諾菲/再生元的PCSK9的專利之爭，便是一個很好的例子。
2014年10月，安進的Repatha和賽諾菲/再生元的Praluent PCSK9單抗都向FDA提交上市申請。由于賽諾菲使用了優(yōu)先審評券，所以Praluent率先獲批上市。
但緊隨其后的安進祭出了大招，專利戰(zhàn)。2014年安進狀告賽諾菲/再生元的Praluent侵犯了其擁有的專利，要求禁止Praluent侵權生產(chǎn)、使用和銷售。
面對著安進突如其來的一擊，賽諾菲/再生元沒能成功守住攻擊。2016年，安進贏得了專利訴訟，Praluent被相繼踢出美國、日本、歐洲市場。安進的Repatha則借機贏得了全球70%的市場份額。
不過，賽諾菲、再生元并未放棄，二者繼續(xù)上訴要求無效再生元的專利。經(jīng)過幾番較量，5月18日，這場打了將近10年的官司終于落下帷幕，安進的Repatha兩項專利被判無效。
雖然賽諾菲/再生元贏了專利，但專利戰(zhàn)對Praluent造成的打擊已經(jīng)無法挽回。2022年，安進的Repatha銷售額約為13億美元，而同期賽諾菲/再生元的Praluent銷售額僅為3.76億美元。
從這個例子我們也能看到，雖然發(fā)起專利戰(zhàn)只是大藥企制衡對手的慣用手段，但被挑戰(zhàn)者并不能就此掉以輕心。一旦準備不充分，被挑戰(zhàn)者占據(jù)了上風，會對藥物銷售造成巨大的傷害。
所以，在艾伯維狙擊澤布替尼消息傳出后，投資者的恐慌肉眼可見。截止6月15日收盤，百濟神州A股股價大跌14%。
雖然百濟神州對于艾伯維的狙擊也不會坐以待斃，其表示“將在適當?shù)臅r候?qū)υ撏对V作出應對，并開展積極的辯護”，但誰也無法預料到最終的結果將會如何。
相比于雙方糾紛的結果，更值得關注的一點是：國內(nèi)藥企要想去搶占歐美市場，必須重新審視專利問題。
畢竟，隨著越來越多中國的創(chuàng)新藥企開始走向國際，在這個過程中，國內(nèi)藥企被遭到海外藥企專利狙擊的機會，也會大大增加。
而在專利戰(zhàn)方面，國外企業(yè)往往有備而來，它們一旦感受到市場份額受到威脅時，便會發(fā)動猛烈地專利狙擊。