文|氨基觀察
“專利，是給天才之火加上利潤(rùn)之油”，林肯的這句名言，被創(chuàng)新藥領(lǐng)域的重磅炸彈藥物一次次印證。
藥企之間，沒(méi)有什么比一場(chǎng)成功的專利戰(zhàn)，更能將對(duì)手一擊致命。但同時(shí)，被狙擊的一方，絕不會(huì)輕易束手就擒，往往會(huì)用盡了全力反抗。
所以，更多時(shí)候，專利戰(zhàn)的開(kāi)打，意味著一場(chǎng)拉鋸戰(zhàn)就此開(kāi)始。不少情況下，專利戰(zhàn)的結(jié)局都是，曠日持久的對(duì)峙后以和解告終。
過(guò)往，專利戰(zhàn)的主角往往是海外藥企。但隨著國(guó)內(nèi)藥企，在全球創(chuàng)新藥研發(fā)中的地位越來(lái)越重要，感受到威脅的海外藥企，開(kāi)始將國(guó)內(nèi)藥企納入專利狙擊名單。
最新被狙擊的國(guó)內(nèi)藥企是百濟(jì)神州。
6月15日，據(jù)彭博社消息，艾伯維一紙?jiān)V狀將百濟(jì)神州的澤布替尼訴至公堂，稱其侵犯了伊布替尼的專利。
這并不意味著澤布替尼一定構(gòu)成侵權(quán)事實(shí)。只是，當(dāng)下百濟(jì)神州和艾伯維恰好站在了，BTK抑制劑這同一個(gè)機(jī)遇面前。
在優(yōu)勝劣汰的商業(yè)世界，澤布替尼和伊布替尼無(wú)法踏進(jìn)同一條河流。而專利狙擊，是艾伯維為了穩(wěn)固自身地位，必須打出的手段。
不管結(jié)果如何，對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)而言，艾伯維與百濟(jì)神州的對(duì)壘，都是一個(gè)珍貴的樣本。
01 BTK抑制劑爭(zhēng)奪戰(zhàn)
自2013年問(wèn)世以來(lái)，艾伯維的BTK抑制劑伊布替尼銷售額一路狂奔。2021年，伊布替尼為艾伯維、強(qiáng)生帶來(lái)了總計(jì)98億美元的收入。
伊布替尼超強(qiáng)的吸金能力，吸引了眾多選手入局，全球已有5款BTK抑制劑獲批上市。其中，實(shí)力最強(qiáng)勁的選手之一，是百濟(jì)神州的澤布替尼。
2022年在美國(guó)ASH大會(huì)上，百濟(jì)神州公布的一項(xiàng)名為ALPINE的三期臨床試驗(yàn)顯示，在慢性淋巴細(xì)胞白血病 (CLL) /小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 (SLL) 的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)中，澤布替尼擊敗了伊布替尼。
在療效上，與伊布替尼相比澤布替尼具有更好的ORR（78.3% vs. 62.5%），更高的OS率（97.0% vs. 92.7%）。在安全性上，澤布替尼組出現(xiàn)房顫/房撲的不良事件發(fā)生率顯著降低（2.5% vs. 10.19%）
今年1月，憑借這一數(shù)據(jù)，澤布替尼獲FDA批準(zhǔn)用于治療CLL/SLL。在2023年的NCCN 治療CLL/SLL指南中，澤布替尼的推薦級(jí)別已被置于伊布替尼之前。
要知道，CLL/SLL一直是伊布替尼的最為重要的適應(yīng)癥之一。在伊布替尼近100億美元的銷售額中，有一大部分的市場(chǎng)份額均來(lái)自這一領(lǐng)域的貢獻(xiàn)。
因此，在澤布替尼拿下這一適應(yīng)癥后，華爾街的證券分析師預(yù)測(cè)，僅在CLL一個(gè)適應(yīng)癥上，澤布替尼的銷售額峰值就可能達(dá)到31億美元。
當(dāng)然了，CLL/SLL領(lǐng)域蛋糕大小是確定的，澤布替尼銷售額的增長(zhǎng)，必然意味著伊布替尼市場(chǎng)份額受到蠶食。
在這場(chǎng)BTK抑制劑的爭(zhēng)奪戰(zhàn)中，伊布替尼已經(jīng)逐漸顯露出頹勢(shì)。一季度，艾伯維的伊布替尼銷售額下滑25.2%，為8.78億美元。
如今的艾伯維，正面臨巨大壓力。除了伊布替尼遭受?chē)送?，核心產(chǎn)品“藥王”修美樂(lè)專利到期，市場(chǎng)份額也在被仿制藥蠶食。
在這種情況下，艾伯維不得不發(fā)起反擊。所以，艾伯維拿出了自己的殺手锏：專利戰(zhàn)。
02 必然發(fā)生的糾紛
在生物制藥領(lǐng)域，最常見(jiàn)的商戰(zhàn)形式便是專利戰(zhàn)。
因?yàn)樗幬飳＠退幬锏匿N售情況緊緊相連，一旦攻破專利可能給藥物帶來(lái)致命傷害。所以專利訴訟一直是跨國(guó)藥企阻擊競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手、維持市場(chǎng)地位的有力武器。
而艾伯維，更是深諳專利之戰(zhàn)的規(guī)則。圍繞BTK抑制劑，艾伯維做了諸多專利布局，且在不斷擴(kuò)大保護(hù)范圍。這也成為其攪亂競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手陣腳的秘密武器。
早在2017年，阿斯利康的BTK抑制劑 Calaquence獲批治療套細(xì)胞淋巴瘤后不久，艾伯維便起訴Calaquence侵犯了自己的專利。
但阿斯利康沒(méi)有退卻，在2018年對(duì)艾伯維提起了反訴訟，經(jīng)過(guò)兩年的拉鋸后，艾伯維和阿斯利康最終達(dá)成了和解，Calaquence的銷售并未受到影響
BTK抑制劑之外，艾伯維也曾為維護(hù)“藥王”修美樂(lè)的權(quán)益，多次拿出專利戰(zhàn)這一殺手锏。
雖然，早在2016年修美樂(lè)活性成分的專利保護(hù)已經(jīng)過(guò)期，但艾伯維為其外圍專利鑄造的高墻，編織了一張致密的專利防護(hù)網(wǎng)。
一旦有競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手觸碰到修美樂(lè)的專利防護(hù)網(wǎng)，艾伯維就會(huì)訴訟予以強(qiáng)烈反擊。最典型的侵權(quán)案例中，艾伯維一口氣提出了1600個(gè)權(quán)利要求，直接把對(duì)手打蒙。
事實(shí)上，不僅僅是修美樂(lè)和伊布替尼，當(dāng)我們細(xì)數(shù)全球的重磅炸彈藥物后，不難發(fā)現(xiàn)其背后多多少少都有著專利糾紛的案例。
比如，全球新任“藥王”K藥。
2014年9月4日，K藥在美國(guó)獲批上市。而就在同一天，BMS/小野制藥將默沙東告上了法庭，稱K藥侵犯了其PD-1抗體專利權(quán)。
雖然，后續(xù)K藥也進(jìn)行了反攻，但最終這場(chǎng)專利戰(zhàn)的勝者仍然是BMS和小野制藥，默沙東需要每年向二者分紅K藥的銷售額。
再比如阿斯利康/第一三共的DS-8201、Moderna的mRNA技術(shù)、CRISPR的基因編輯技術(shù)等重磅產(chǎn)品、技術(shù)背后都有著厘不清的專利糾紛。
專利糾紛背后隱藏的，實(shí)則是商業(yè)利益之爭(zhēng)。
直白地說(shuō)，專利訴訟只是策略和工具，通過(guò)不斷專利訴訟戰(zhàn)將自己的利益最大化，這才是藥企發(fā)動(dòng)專利戰(zhàn)要達(dá)到的最終目的。
03 珍貴的樣本
天下熙熙皆為利來(lái)，天下攘攘皆為利去，只要“利”字當(dāng)頭，專利戰(zhàn)就永遠(yuǎn)不會(huì)停歇。
而如何應(yīng)對(duì)紛繁的專利戰(zhàn)，是一門(mén)重要的學(xué)問(wèn)。雖然專利戰(zhàn)只是一種常規(guī)商戰(zhàn)手段，但倘若應(yīng)對(duì)不利，可能使藥物受到巨大的傷害。
安進(jìn)與賽諾菲/再生元的PCSK9的專利之爭(zhēng)，便是一個(gè)很好的例子。
2014年10月，安進(jìn)的Repatha和賽諾菲/再生元的Praluent PCSK9單抗都向FDA提交上市申請(qǐng)。由于賽諾菲使用了優(yōu)先審評(píng)券，所以Praluent率先獲批上市。
但緊隨其后的安進(jìn)祭出了大招，專利戰(zhàn)。2014年安進(jìn)狀告賽諾菲/再生元的Praluent侵犯了其擁有的專利，要求禁止Praluent侵權(quán)生產(chǎn)、使用和銷售。
面對(duì)著安進(jìn)突如其來(lái)的一擊，賽諾菲/再生元沒(méi)能成功守住攻擊。2016年，安進(jìn)贏得了專利訴訟，Praluent被相繼踢出美國(guó)、日本、歐洲市場(chǎng)。安進(jìn)的Repatha則借機(jī)贏得了全球70%的市場(chǎng)份額。
不過(guò)，賽諾菲、再生元并未放棄，二者繼續(xù)上訴要求無(wú)效再生元的專利。經(jīng)過(guò)幾番較量，5月18日，這場(chǎng)打了將近10年的官司終于落下帷幕，安進(jìn)的Repatha兩項(xiàng)專利被判無(wú)效。
雖然賽諾菲/再生元贏了專利，但專利戰(zhàn)對(duì)Praluent造成的打擊已經(jīng)無(wú)法挽回。2022年，安進(jìn)的Repatha銷售額約為13億美元，而同期賽諾菲/再生元的Praluent銷售額僅為3.76億美元。
從這個(gè)例子我們也能看到，雖然發(fā)起專利戰(zhàn)只是大藥企制衡對(duì)手的慣用手段，但被挑戰(zhàn)者并不能就此掉以輕心。一旦準(zhǔn)備不充分，被挑戰(zhàn)者占據(jù)了上風(fēng)，會(huì)對(duì)藥物銷售造成巨大的傷害。
所以，在艾伯維狙擊澤布替尼消息傳出后，投資者的恐慌肉眼可見(jiàn)。截止6月15日收盤(pán)，百濟(jì)神州A股股價(jià)大跌14%。
雖然百濟(jì)神州對(duì)于艾伯維的狙擊也不會(huì)坐以待斃，其表示“將在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候?qū)υ撏对V作出應(yīng)對(duì)，并開(kāi)展積極的辯護(hù)”，但誰(shuí)也無(wú)法預(yù)料到最終的結(jié)果將會(huì)如何。
相比于雙方糾紛的結(jié)果，更值得關(guān)注的一點(diǎn)是：國(guó)內(nèi)藥企要想去搶占?xì)W美市場(chǎng)，必須重新審視專利問(wèn)題。
畢竟，隨著越來(lái)越多中國(guó)的創(chuàng)新藥企開(kāi)始走向國(guó)際，在這個(gè)過(guò)程中，國(guó)內(nèi)藥企被遭到海外藥企專利狙擊的機(jī)會(huì)，也會(huì)大大增加。
而在專利戰(zhàn)方面，國(guó)外企業(yè)往往有備而來(lái)，它們一旦感受到市場(chǎng)份額受到威脅時(shí)，便會(huì)發(fā)動(dòng)猛烈地專利狙擊。