文|氨基觀察

在全球“藥王”修美樂（阿達木單抗）叱咤醫(yī)藥市場，銷售額動輒上百億美金的同時，心懷“王侯將相，寧有種乎”的生物類似藥制造商們，也在厲兵秣馬地等待“藥王”日薄西山時刻的到來。

因為一旦過了專利期，平價的生物類似藥就能快速打入市場，從價格高昂的創(chuàng)新藥手里搶下不少市場。2021年，安進的貝伐珠單抗類似藥銷售額一度超過10億美金，這給了更多廠商信心。

相比貝伐珠單抗，阿達木單抗的市場更讓人期待。2022年，阿達木單抗全球銷售額超過200億美金。

阿達木單抗專利于2017年已在國內(nèi)到期，誘人的市場吸引了不少國內(nèi)藥企布局。近年來，國內(nèi)藥企市場滲透率不斷提升，銷售額逐年增長，已經(jīng)超過20億元。未來，這一市場規(guī)模還將繼續(xù)增長，樂觀者預計或超百億。

接下來，國內(nèi)阿達木單抗市場，必然風起云涌。

01 年銷售額超200億美金的“藥王”

阿達木單抗是自身免疫疾病領(lǐng)域最重磅的產(chǎn)品。

它是一款針對TNF-α（腫瘤壞死因子-α）靶點的生物藥。TNF-α主要由巨噬細胞分泌，不僅能抑制不同病毒的復制，還能引起細胞凋亡，阻止腫瘤的發(fā)生，戰(zhàn)斗力十足。

但TNF-α一旦“失調(diào)”后果很嚴重，容易引發(fā)諸多免疫系統(tǒng)疾病，包括銀屑病、腸炎，甚至有觀點認為阿爾茲海默癥也與之有關(guān)。

基于明確的機制，藥企針對TNF-α靶點展開了攻堅戰(zhàn)，阿達木單抗是其中最成功的一款藥物。

阿達木單抗通過與TNF-α特異性結(jié)合，可以阻斷其與細胞表面TNF-α受體的相互作用，從而避免TNF-α的致炎作用。

作為全球第一款人源化TNF-α單抗，阿達木單抗憑借更低的副作用和患者耐藥性，上市第一年銷售額便達到2.8億美金。2012年，阿達木單抗正式登頂“藥王”之位。

阿達木單抗能夠成功登頂，一方面與其適用范圍廣泛有關(guān)。2012年，其已獲批9項適應(yīng)癥，截至目前獲批適應(yīng)癥近20項。

另一方面，由于阿達木單抗所針對的大部分自身免疫類疾病，病程長、難治愈，用藥周期相對比較長。比如，在銀屑病等領(lǐng)域，患者需要終身服用，直到不能控制病情。因此，阿達木單抗的患者粘性十足。

更重要的是，阿達木單抗在其治療的疾病領(lǐng)域市場占有率均居前，在個別適應(yīng)癥領(lǐng)域的市場占有率甚至超過50%。

這也使得阿達木單抗銷售額一路高歌猛進，并在2022年創(chuàng)下212億美元的銷售紀錄。

02 國內(nèi)市場或超百億

雖然阿達木單抗貴為全球“藥王”，但在國內(nèi)市場的商業(yè)化開發(fā)差強人意。

2018年以前，阿達木單抗國內(nèi)銷售額非常有限。2013年國內(nèi)市場銷售額為2700萬元，2018年下降至1200萬元。

阿達木單抗水土不服，一個重要的原因是國內(nèi)適應(yīng)癥偏少。截至2018年，阿達木單抗在國內(nèi)獲批的適應(yīng)癥僅有強直性脊柱炎、中重度斑塊狀銀屑病適應(yīng)癥和類風濕關(guān)節(jié)炎3個適應(yīng)癥，患者群體相對受限。

但最根本的原因，是售價過高。由于阿達木單抗未進醫(yī)保，當時患者年花費超過20萬元，經(jīng)濟負擔較重，我國患者極大的臨床需求未被滿足。

如今，這一情況得到了改變。

一方面，隨著阿達木單抗類似藥在國內(nèi)獲批上市，用藥價格不斷下降。

2019年11月，百奧泰格樂立獲批上市，成為阿達木單抗國內(nèi)首個生物類似藥；一個月后，海正藥業(yè)的安建寧上市。兩款產(chǎn)品市場定價分別為1160元/支（某些地區(qū)下調(diào)至1150元）、1150元/支；后來上市的信達生物阿達木單抗，價格也為1150/支。以國產(chǎn)類似藥價格計算，國內(nèi)阿達木單抗年治療費用已經(jīng)降至3萬元以下。

另一方面，國內(nèi)藥企也在加速適應(yīng)癥的拓寬。當前，百奧泰和海正藥業(yè)的阿達木單抗，均累計獲批8項適應(yīng)癥。

基于此，國內(nèi)阿達木單抗市場規(guī)模水漲船高。據(jù)弗若斯特沙利文預測，2022中國阿達木單抗類似藥的銷售收入已經(jīng)增長至約22億元，到2030年該市場規(guī)模預計將達115億。

沒有人會輕易放棄這一市場。2023年6月12日，神州細胞的安佳潤（阿達木單抗注射液）正式上市，又一強者宣布加入戰(zhàn)場。

阿達木單抗之戰(zhàn)，一觸即發(fā)。那么，誰將脫穎而出？

03 適應(yīng)癥擴充成關(guān)鍵

在這場爭奪戰(zhàn)中，對于藥企而言，最重要的一點是：擴充更多適應(yīng)癥，建立護城河。只有研發(fā)能力突出，藥物質(zhì)量控制能力極佳的藥企才能做到這一點。

生物藥也叫做大分子藥物，分子量大，結(jié)構(gòu)復雜，由若干個氨基酸組成，生物類似藥不僅要做到氨基酸序列一致，還要保證氨基酸的二三級結(jié)構(gòu)相同。

如同世上沒有兩片完全相同樹葉一樣，讓氨基酸從序列到折疊完全相同幾乎也是不可能的。因此，生物類似藥無法在質(zhì)量層面做到完全同原研藥物一樣，只能趨近于“類似”效果。

在這一背景下，生物類似藥的質(zhì)量，成為能否拿到更多適應(yīng)癥的關(guān)鍵。

根據(jù)CDE發(fā)布《生物類似藥相似性評價和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導原則》，生物類似藥不能自動外推參照藥的全部適應(yīng)癥，應(yīng)充分論證候選藥與參照藥在未經(jīng)直接研究的適應(yīng)癥人群中，是否存在作用機制、PK、PD、有效性、安全性及免疫原性的差異。

該文件進一步提出，適應(yīng)癥外推的3個條件:

• 完成的比對研究的適應(yīng)癥已使用敏感的臨床試驗模型，且未檢測出臨床差異。
• 直接比對研究的適應(yīng)癥和擬外推適應(yīng)癥的主要作用機制應(yīng)盡可能一致。
• 候選藥在擬外推適應(yīng)癥沒有特殊或額外的安全性問題。

這意味著，一款生物類似藥后續(xù)適應(yīng)癥外推，需要進行個案化申報，即每外推一個適應(yīng)癥，都需要擬外推適應(yīng)癥同時滿足以上3個條件。

對于作用機制不完全相同的適應(yīng)癥，外推時需額外的非臨床和(或)臨床數(shù)據(jù)進行支持。不難猜測，不同企業(yè)因為能力的不同，適應(yīng)癥擴充數(shù)量和速度也不盡相同。

此次神州細胞阿達木單抗類似藥安佳潤的上市，便引發(fā)市場關(guān)注。

根據(jù)公司公告，此次安佳潤上市的適應(yīng)癥為為類風濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病、克羅恩病、葡萄膜炎、兒童克羅恩病、兒童斑塊狀銀屑病、多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。

安佳潤的看點在于兩方面。

其一，安佳潤是首次獲批囊獲適應(yīng)癥最多的阿達木單抗生物類似藥。包括百奧泰、海正藥業(yè)等企業(yè)，阿達木單抗類似藥首發(fā)適應(yīng)癥數(shù)量為3個，而安佳潤一舉拿下了8個首發(fā)適應(yīng)癥。

其二，安佳潤首發(fā)適應(yīng)癥中，包括3個兒童適應(yīng)癥一并獲批。一直以來，兒童作為特殊的用藥群體，對藥物安全性的要求也更高。

安佳潤能夠在上市之初就拿下多個兒童適應(yīng)癥，這充分說明監(jiān)管對于安佳潤質(zhì)量、安全性的高度認可。

雖然作為阿達木單抗類似藥市場的后來者，但神州細胞迅速完成了適應(yīng)癥數(shù)量的追趕，這將有助于安佳潤的放量。

顯而易見，隨著審評審批程序的健全規(guī)范，整個生物類似藥的行業(yè)門檻已經(jīng)大幅提高，研發(fā)能力突出的生物類似藥企業(yè)有望因此獲益。

04 工藝能力決戰(zhàn)極限

除了適應(yīng)癥拓寬問題，藥企要想脫穎而出，還需要解決一個問題：價格。

正如上文所說，阿達木單抗此前因為價格過高，導致國內(nèi)滲透率難以提升。因此，國內(nèi)藥企要想打開市場，定價非常關(guān)鍵。

綜上來看，國產(chǎn)阿達木單抗要想最終勝出，既要靠適應(yīng)癥取勝，也要靠價格突圍。某種程度上來說，只有研發(fā)能力突出并不夠，藥企還需要“工藝能力”突出，才能脫穎而出。

大分子生物藥的生產(chǎn)工藝復雜，且天然存在不穩(wěn)定性。工藝能力不同，會導致質(zhì)量、蛋白表達量的差異，由此造質(zhì)量和成本的不同。

那么，如何衡量一家藥企工藝能力的強弱？剛剛?cè)刖职⑦_木單抗市場的神州細胞，給了我們一個觀察窗口。

一直以來，神州細胞的策略之一，是走工藝突破的道路，即通過工藝突破，建立極高產(chǎn)量、極低成本的優(yōu)勢，提升市場競爭力。

這一點，已在重組八因子市場得到驗證。重組八因子是公認最難生產(chǎn)的生物藥之一，神州細胞進行了重大工藝革新，一條生產(chǎn)線的年設(shè)計產(chǎn)能可達100億國際單位(IU)，接近全球數(shù)十廠家產(chǎn)量總和。

基于質(zhì)量和性價比優(yōu)勢，在上市的首個完整年度，神州細胞重組八因子收入超過10億。仔細探究，這背后與多重因素有關(guān)。

首先，與公司工藝帶頭人的能力密不可分。神州細胞創(chuàng)始人謝良志博士本身就是抗體和疫苗工藝的專家，也是業(yè)界知名的生產(chǎn)工藝大拿。這勢必會給公司帶來工藝方面的優(yōu)勢。

其次，規(guī)模至關(guān)重要。國內(nèi)生物藥生產(chǎn)歷史仍然較短，工藝方面的積累較為有限，即使國內(nèi)目前領(lǐng)先的生物藥企業(yè)，在大規(guī)模生產(chǎn)（主要是2000L一次性反應(yīng)罐）方面，水平依舊參差不齊。而神州細胞不僅實現(xiàn)2000L大規(guī)模生產(chǎn)，目前已經(jīng)籌備將生產(chǎn)線升級至5000L容量。這是神州細胞工藝能力突出的體現(xiàn)。

另外，自制高附加值的生產(chǎn)原材料也非常關(guān)鍵。受限于依賴進口、價格昂貴等諸多因素，大分子藥物生產(chǎn)成本高昂；而神州細胞自主研發(fā)了培養(yǎng)基、親和層析填料等關(guān)鍵原材料，在保證自主可控的同時，充分降低了生產(chǎn)成本。

這些工藝能力優(yōu)勢在重組八因子市場已經(jīng)獲得驗證，未來能否幫助神州細胞拿下阿達木單抗市場值得關(guān)注。

那么，神州細胞是否會改變國內(nèi)阿達木單抗市場的競爭格局？最終，誰又能脫穎而出呢？讓我們拭目以待。