文|醫(yī)曜
肺癌因其超高的發(fā)病率和致死率，成為人類的“頭號殺手”。依據(jù)病理的差異，肺癌主要分為兩大類：非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌，其中NSCLC以約85%的占比成為肺癌的主流。
盡管NSCLC被歸結(jié)為一大類別，但其發(fā)病誘因卻有多種類型，如EGFR、KRAS、c-MET、HER2、ALK等靶點基因突變。在這些所有的突變中，EGFR基因以35%的突變概率，成為NSCLC最核心的戰(zhàn)場，尤其在亞洲國家，突變比率更是攀升至50%左右。
基于此，EGFR基因也就成為人類攻克肺癌最優(yōu)先聚焦的關(guān)鍵靶點。
貝達(dá)藥業(yè)就曾憑借第一代EGFR抑制劑埃克替尼的成功，在十年內(nèi)創(chuàng)下熱賣百億的壯舉，這揭示了EGFR抑制劑所蘊含的巨大機(jī)會。
然而，伴隨新一代EGFR抑制劑的崛起，?？颂婺岬鹊谝淮幬镎饾u被邊緣化，貝達(dá)藥業(yè)也因此逐漸開始業(yè)績失速。在這樣的背景下，EGFR這一黃金靶點的機(jī)會何在？又會否再次誕生如貝達(dá)藥業(yè)一樣的“業(yè)績奇跡”？
01、EGFR靶點誘病之因
想要搞清楚EGFR這一黃金靶點所存在的機(jī)會，投資者必須先搞清楚它的誘病之因。
所謂EGFR，全稱為表皮生長因子受體，從名稱不難看出，這是一個與表皮細(xì)胞生長密切相關(guān)的受體。EGFR可以接收生長因子的信號，并向細(xì)胞內(nèi)部傳遞，從而達(dá)到促進(jìn)細(xì)胞生長的目的。由此可見，EGFR是一個與細(xì)胞生長高度相關(guān)的受體，當(dāng)表皮細(xì)胞進(jìn)行分裂時，EGFR基因就會活躍起來。
在人體中，EGFR基因起著重要的作用，然而當(dāng)EGFR基因擴(kuò)增失控時，它又會因過度表達(dá)從而讓細(xì)胞瘋狂生長分裂，而這也正是癌細(xì)胞的典型表征之一。也就是說，當(dāng)EGFR基因發(fā)生“異變”時，它就誘導(dǎo)細(xì)胞瘋狂生長，從而誘發(fā)正常細(xì)胞逐漸轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。
聚焦EGFR基因的微觀結(jié)構(gòu)，其共由7號染色體上的28個外顯子組成。在這28個外顯子中，EGFR基因的“異變”常發(fā)生于18、19、20、21這四個外顯子之中，尤其是19外顯子缺失和21外顯子突變更是分別占據(jù)了總突變概率的45%和40%。
圖：EGFR靶點突變情況，來源：山西證券
簡單分析可以發(fā)現(xiàn)，解決了19、21這兩個外顯子的突變，也就解決了EGFR靶點的絕大多數(shù)問題，而這也成為了第一代EGFR抑制劑的核心思路，只不過現(xiàn)實遠(yuǎn)比想象中更加殘酷。
02、耐藥性：EGFR抑制劑的“夢魘”
第一代EGFR抑制劑主要作用于19、21這兩個外顯子，成功抑制了它們的“異變”，曾一度讓肺癌患者的預(yù)后大幅改善。
在那之前，肺癌患者化療的平均存活周期約18個月，而在第一款EGFR抑制劑吉非替尼推出后，讓患者生存期大幅提升至28.7個月，患者生存質(zhì)量也得到了大幅改善。
盡管EGFR抑制劑取得了顯著突破，但有限的療效依然難以讓市場滿意，大多數(shù)患者都在使用EGFR抑制劑一段時間后，就會開始產(chǎn)生耐藥性，從而讓第一代EGFR抑制劑失去療效。
究其原因，雖然第一代EGFR抑制劑解決了19和21兩個外顯子的突變問題，但卻無法阻止20號外顯子T790M的耐藥突變。
耐藥性成為EGFR抑制劑揮之不去的“夢魘”，如何解決耐藥性也成為藥企在EGFR的核心課題。
03、EGFR抑制劑的三個代際
EGFR抑制劑誕生至今，共經(jīng)歷過三個代際，目前阿斯利康的第三代EGFR抑制劑奧希替尼已經(jīng)成為這一靶點的主流，其單年營收已經(jīng)超過50.15億美元。
圖：EGFR抑制劑市場份額，來源：浙商證券
縱觀EGFR抑制劑的歷史份額，這個行業(yè)的主導(dǎo)權(quán)實則是由第一代向第三代過渡，第二代EGFR抑制劑一直沒有成為過市場的主流。究其原因在于，第一代EGFR抑制劑的核心問題是T790M的耐藥性突變，而第二代EGFR抑制劑在這一點做得并不好，其只是在某些罕見EGFR突變有很好的療效，同時對鱗癌也有一定的治療作用。
真正全面解決T790M耐藥性問題的是第三代EGFR抑制劑的奧希替尼，它也成功讓肺癌患者的總生存期進(jìn)一步延長至38.6個月。
卓爾不凡的療效讓奧希替尼成為行業(yè)“效仿”的對象，兩款已經(jīng)上市的國內(nèi)自研第三代EGFR抑制劑阿美替尼和伏美替尼實則都是奧希替尼的“me too”產(chǎn)品，都是在奧希替尼骨架基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾而獲得的藥物，它們的療效同樣與奧希替尼相差并不大。
圖：三款第三代EGFR抑制劑療效對比
聚焦國內(nèi)第三代EGFR抑制劑的競爭，進(jìn)口藥奧希替尼作為龍頭優(yōu)勢明顯，無論是品牌認(rèn)知度還是價格上，奧希替尼都有明顯優(yōu)勢；與之相對，兩款國產(chǎn)藥物的競爭力則并沒有那么強(qiáng)，雖然單盒價格明顯低于奧希替尼，但卻是數(shù)字游戲，患者真正的單日用藥價格是要明顯高于奧希替尼的。
圖：國內(nèi)第三代EGFR抑制劑2023年價格，來源：錦緞研究院
在沒有價格優(yōu)勢的情況下，兩款國產(chǎn)藥物想要突圍，就必須在營銷渠道和政策上下功夫。目前艾力斯的伏美替尼則是最強(qiáng)力的競爭者，根據(jù)艾力斯年報，伏美替尼在上市第二年就取得7.9億元的營收，這一數(shù)據(jù)是要明顯強(qiáng)于貝達(dá)藥業(yè)?？颂婺嵬跔I收的（上市第二年營收3.12億元）。
圖：?？颂婺崤c伏美替尼同期營收對比，來源：錦緞研究院
盡管貝達(dá)藥業(yè)的貝福替尼近日已經(jīng)獲批，但考慮到幾款已經(jīng)上市的第三代EGFR抑制劑的競爭已經(jīng)進(jìn)入白熱化，除非貝達(dá)藥業(yè)可以通過頭對頭試驗證明自己，否則競爭環(huán)境更加激烈的情況下，貝福替尼可能很難復(fù)刻當(dāng)年?？颂婺岬摹捌孥E”。
04、新的戰(zhàn)爭已經(jīng)開啟
第三代EGFR抑制劑雖然解決了T790M耐藥性問題，但它本身卻又遭遇了新的耐藥性麻煩，而且機(jī)制也變得更加復(fù)雜。具體來看，第三代 EGFR 抑制劑的耐藥性共有三種誘因：EGFR靶點突變、EGFR 下游信號通路激活、組織學(xué)轉(zhuǎn)化。
在這三種耐藥性突變中，MET、K-RAS 等下游信號激活、組織學(xué)轉(zhuǎn)化均可以通過聯(lián)用其他藥物的方式治療，致使EGFR基因20號外顯子C797S的突變再次成為EGFR抑制劑所面對的新課題，如何開發(fā)新的針對性藥物成為第四代EGFR抑制劑研發(fā)的核心思路。
尤其是對于C797S順式突變的患者，目前臨床中并沒有行之有效的治療方案，第四代EGFR抑制劑已然成為患者新的希望，就如同當(dāng)年的T790M突變一樣，誰能攻克它誰就有希望成為下一款奧希替尼。
現(xiàn)階段，研發(fā)進(jìn)度最快的為美國生物制藥公司Blueprint的在研管線BLU-945，其已經(jīng)進(jìn)入到關(guān)鍵性的臨床二期階段，并已經(jīng)取得一定進(jìn)展。對于奧希替尼耐藥后的肺癌患者，在用藥14天內(nèi)，83%的患者外周血樣中T790M突變豐度下降，81%的患者C797S突變豐度下降。此外，對于EGFR敏感突變（19和21號外顯子突變）、T790M突變、C797S突變的三重突變細(xì)胞，BLU-945的殺傷力要高出千倍以上。
盡管BLU-945距離獲批上市還有很長的路要走，但其已經(jīng)獲得再鼎醫(yī)藥的引進(jìn)，成為國內(nèi)第四代EGFR抑制劑的先行者。除此之外，貝達(dá)藥業(yè)、翰森制藥、齊魯制藥、君實生物、正大天晴也均開啟第四代EGFR抑制劑的研發(fā)，但研發(fā)進(jìn)度依然處于臨床早期階段，并沒有實質(zhì)性的進(jìn)展。
05、先入咸陽者為王
2003年，第一款靶向藥物EGFR抑制劑吉非替尼誕生，由此肺癌不再“無藥可醫(yī)”。
盡管歷經(jīng)二十年的耕耘，人類依然沒有攻克EGFR靶點耐藥性的問題，可伴隨EGFR抑制劑的不斷迭代，患者的總生存器已經(jīng)得到了顯著提升。潛移默化之間，EGFR抑制劑已經(jīng)逐漸把肺癌變成了一種“慢性病”。
除總生存期的顯著延長外，藥物的價格也隨著技術(shù)的精進(jìn)而大幅降低。以明星藥物埃克替尼為例，剛更上市時它的售價約為3000元左右一盒，而經(jīng)歷第三代EGFR抑制劑的競爭后，?？颂婺岬氖蹆r已經(jīng)降至835元一盒，降幅高達(dá)72.2%，患者一年用藥負(fù)擔(dān)也從最初的約15萬降至如今的4.3萬。
對于癌癥，絕大多數(shù)人都存在一個誤區(qū)，那就是過于關(guān)注如何消滅它。實際上，針對癌癥的最佳手段不是消滅，而是將其轉(zhuǎn)化為慢性病。一方面通過藥物迭代努力提升患者的生存期，另一方面則通過醫(yī)改大幅降低患者的用藥負(fù)擔(dān)。
如果癌癥患者的總生存期足夠長，用藥負(fù)擔(dān)足夠低，那么人類就無需再為了癌癥去過分憂愁，這實則才是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的意義。
回歸投資層面，當(dāng)我國藥企研發(fā)的藥物行至?xí)r代前列，即使與國際一線藥物有所差距，但只要競爭格局和藥效足夠好，它就有望復(fù)制貝達(dá)藥業(yè)當(dāng)年埃克替尼的輝煌。
以目前視角來看，國內(nèi)第三代EGFR抑制劑中，單年銷售額已經(jīng)達(dá)到7.9億元的艾力斯無疑最具競爭力；而“老霸主”貝達(dá)藥業(yè)則依靠?？颂婺岬某恋頁碛星纼?yōu)勢，在貝福替尼上市后或?qū)Πλ巩a(chǎn)生沖擊。第四代EGFR抑制劑方面，再鼎藥業(yè)則走在時代前沿，但依然需要注意新藥研發(fā)的不確定性風(fēng)險。