文|氨基觀察
在一眾靶點中,c-MET是當(dāng)之無愧的“老人”。早在1984年,美國著名科學(xué)家就在試驗室中,發(fā)現(xiàn)了c-MET信號通路。
不過,在創(chuàng)新藥領(lǐng)域,向來不是以年齡論資排輩。畢竟,從機制發(fā)現(xiàn)到最終成藥,沒有人知道需要多長時間。
c-MET也是如此。被發(fā)現(xiàn)后的很多年里,c-MET這一靶點都默默無聞。不管是c-MET大分子還是小分子,挫折不斷。雖然c-MET多靶點抑制劑獲得了成功,但依然有升級空間。
幸運的是,近幾年來,情況得到了改觀,單靶點c-MET抑制劑和EGFR/c-MET雙抗紛紛上岸。
2020年5月,諾華的c-MET抑制劑卡馬替尼獲的FDA批準(zhǔn)上市,成為了首款獲得FDA批準(zhǔn)的C-MET單靶點抑制劑。2022年,卡馬替尼銷售額凈增長超過30%,達到了1.3億美元。
2021年5月,強生研發(fā)的EGFR/c-MET的雙抗Amivantamab獲FDA批準(zhǔn)上市。分析師預(yù)測,其銷售額在2027年將達到4億美元。
沉寂了多年的老靶點即將爆發(fā),不少玩家開始切入這一賽道。從小分子抑制劑到單抗、雙抗,再到ADC,諸多技術(shù)路線相互碰撞,大戰(zhàn)一觸即發(fā)。
01 歷久彌新的抗癌靶點
C-MET,是一種在人體內(nèi)由原癌基因編碼的蛋白質(zhì),其能夠和配體HGF(肝細胞生長因子)結(jié)合,激活PI3K/AKT、RAS/ERK/MAPK、Wnt/β-catenin等下游多條重要信號通路。
正常情況下,這些信號通路是用于調(diào)配胚胎發(fā)育、細胞增殖、組織修復(fù)等情況,但狡猾的癌細胞也會利用這一信號通路,促進腫瘤的生成和轉(zhuǎn)移。
所以,如果能夠切斷這一信號通路,就可以抑制癌細胞的生成和增殖。
更重要的是,目前在多種癌癥中都發(fā)現(xiàn)了c-MET信號通路異常的現(xiàn)象,包括非小細胞肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等。
這也意味著,一款出色的c-MET抑制劑,可能作用于不同的癌種,具有廣闊的前景。因此,c-MET一度成為癌癥治療的熱門靶點。
不過,c-MET的致癌機制頗為復(fù)雜,在不同的癌種中機制并不相同。
就現(xiàn)階段研究來看,該信號通路異常激活主要包括c-MET基因擴增、c-MET基因突變(主要為Exon14突變)、c-MET基因過表達。
在胃癌和食管癌中,常會出現(xiàn)c-MET基因擴增的情形。一般情況下,c-MET基因擴增常常發(fā)現(xiàn)在對表皮生長因子受體(EGFR)靶點藥物產(chǎn)生耐藥性的患者中,其與EGFR抑制劑的耐藥性有很大關(guān)聯(lián),但對c-MET抑制劑反應(yīng)較低。
在甲狀腺癌,結(jié)直腸癌,卵巢癌,胰腺癌和乳腺癌等癌種中,則常常會出現(xiàn)c-MET配體蛋白過表達的情況。雖然c-MET蛋白過表達檢查比例高,但其對目前的c-MET抑制劑并不敏感,并不是當(dāng)下研究的主要方向。
在1%-4%的非小細胞肺癌患者中,則會出現(xiàn)針對c-MET外顯子14跳躍突變(c-METex14)的情況。當(dāng)外顯子14 發(fā)生跳躍突變時,會造成c-MET蛋白降解障礙,c-MET信號通路持續(xù)遭遇激活刺激下,最終導(dǎo)致細胞過度增殖分裂,誘導(dǎo)細胞癌變。
雖然非小細胞肺癌患者中,c-METex14出現(xiàn)的比例并不算高,但考慮到我國國每年新發(fā)的肺癌超過80萬例,在這一龐大的患者基數(shù)下,1%-4%的突變頻率同樣對應(yīng)數(shù)量不小的患者規(guī)模。
所以,圍繞c-METex14的藥物研發(fā),成為當(dāng)下的熱點。
02 c-MET小分子藥物競爭升級
在c-MET抑制劑的研發(fā)之路上,小分子抑制劑的步伐走的最快。
早在2011年,多靶點c-MET抑制劑克唑替尼獲得FDA批準(zhǔn)上市,為c-MET-14跳躍突變的非小細胞肺癌患者帶來福音。
在克唑替尼問世之前,這類患者只能接受鉑類化療,效果差強人意,患者緩解率極低不到10%,其中半數(shù)患者持續(xù)治療時間不到3個月。
而隨著克唑替尼的問世,患者的生存率得到了大幅改善。在名為PROFILE-1001的臨床試驗,c-MET-14跳躍突變的客觀緩解率達到了32%,中位無進展生存期達到7.3個月。
在此后,全球又有多款c-MET抑制劑問世。如今全球范圍內(nèi),已經(jīng)有7款c-MET小分子抑制劑被研發(fā)出來。
根據(jù)這些c-MET小分子抑制劑原理與結(jié)合位點的不同,可以被分為Ⅰ類、Ⅱ類、III類。
其中,Ⅰ類藥物主要作用于c-MET催化結(jié)構(gòu)域。而根據(jù)選擇性不同,Ⅰ類藥物又可以分為多Ⅰa類多激酶抑制劑,和Ⅰb類單一激酶抑制劑。
早期的小分子抑制劑主要是Ⅰa類,如克唑替尼。多激酶抑制劑優(yōu)勢在于可以識別多個靶點,但對單一靶點的選擇性不夠。所以,現(xiàn)在的c-MET小分子抑制劑一般是具有高選擇性的單一激酶抑制劑,也就是Ⅰb類藥物。如卡馬替尼、賽沃替尼、特泊替尼、谷美替尼都屬于Ⅰb類藥物。
這類藥物能夠與c-MET蛋白較為獨特鉸鏈區(qū)域結(jié)合,形成緊密的π-π相互作用,對發(fā)生c-METex14的患者有更好的療效。如海和藥物的谷美替尼,其客觀緩解率ORR在所有患者中達到了60.9%,初治患者中為66.7%,既往經(jīng)治的患者中為51.9%。
Ⅱ類藥物則作用于調(diào)節(jié)性結(jié)構(gòu)域。由于其結(jié)合位點不同,可用于對Ⅰa類藥物產(chǎn)生耐藥性的患者。比如Ⅱ類藥物卡博替尼,便可用于克唑替尼耐藥后的肺癌患者。
III類是靶向活性形式的c-MET激酶。如默克的MK2461,其具有很高的酶活性,但細胞活性不好,臨床中療效不明顯,此前已經(jīng)停止了臨床開發(fā)。
除了已經(jīng)獲批上市的7款產(chǎn)品外,浦潤奧生物、正大天晴、順健生物、豪森藥業(yè)等國內(nèi)玩家也在研發(fā)c-MET抑制劑。
不難預(yù)料,在不久后將會迎來多款c-MET 小分子抑制劑上市。c-MET小分子賽道的競爭,也將進入呈白熱化階段。
03 進擊的c-MET大分子藥物
與c-MET小分子抑制劑相比,c-MET大分子藥物的研發(fā)顯得落寞不少。
理論上,c-MET單抗與HGF的結(jié)合性更好,具有更好的靶向選擇性,所以可能會有不錯的效果。但在實際操作中,c-MET單抗的實際研發(fā)并不順利,多家藥企紛紛折戟于此。
比如羅氏的c-MET單抗onartuzumab,曾被寄予厚望。但在2014年3月,在三期臨床研究中,onartuzumab和羅氏的厄洛替尼聯(lián)用相比厄洛替尼單獨使用,并沒有延長晚期c-MET陽性非小細胞肺癌患者的總生存期。
除了羅氏外,安進研發(fā)的c-MET單抗Rilotumumab也在三期臨床試驗中遭遇慘敗。截止目前,還沒有任何一款c-MET單抗獲批上市。
不過,東邊不亮西邊亮。雖然c-MET單抗研發(fā)并不順利,c-MET雙抗和ADC后來居上。
目前,EGFR與c-MET的雙抗組合已成功上岸。2021年5月21日,強生研發(fā)的EGFR/c-MET的雙抗Amivantamab在美國獲批上市,用于治療鉑類化療后進展的EGFR外顯子20插入突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。
在對待c-MET小分子耐藥問題上,雙抗也頗具實力。
我們知道,大部分的c-MET小分子抑制劑,在使用一段時間后都會產(chǎn)生不同程度的耐藥性。比如,大部分患者在使用克唑替尼1年后會出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥,而像卡博替尼產(chǎn)生耐藥性的時間更短,只有5-6個月。
而雙抗則具備對抗耐藥性的潛力。在腫瘤細胞表面,c-MET和EGFR靠得非常近,只抑制c-MET時,腫瘤細胞還可以通過EGFR靶點激活相關(guān)信號通路。所以,當(dāng)藥物同時作用于c-MET和EGFR兩個靶點時,能解決耐藥問題。
基于強生的成功,國內(nèi)岸邁生物、貝達藥業(yè)、嘉和生物等選手,布局了EGFR/c-MET 雙抗乃至多抗的研發(fā)。
雙抗之外,c-MET ADC藥物正在成為下一個研發(fā)熱點。據(jù)insight數(shù)據(jù)庫,截止今年3月,全球已有15款靶向c-MET ADC藥物在研,9款已進入臨床階段。其中進度最快的是艾伯維,其研發(fā)的Teliso-v已進入臨床III期階段。
國內(nèi),也有一些玩家布局c-MET ADC藥物,比如恒瑞醫(yī)藥、榮昌生物。其中,恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1403是內(nèi)首個進入臨床階段的c-MET ADC,早在2018年5月,SHR-A1403就已獲批臨床。
那么,隨著越來越多的雙抗和ADC入局,c-MET能夠為我們帶來更多的驚喜嗎?我們拭目以待。