文|動脈網(wǎng)
“3月份以來，各地過來考察的園區(qū)數(shù)量明顯增加了?！币晃粍游飳嶒灆C構(gòu)的負責(zé)人告訴動脈網(wǎng)。他所在的實驗機構(gòu)主要基于實驗豬、實驗犬等大型實驗動物，幫助創(chuàng)新醫(yī)療器械企業(yè)完成臨床前的安全性評價，前不久接受了沿海一家園區(qū)基金的投資，即將在當?shù)卮罱ㄐ碌姆种C構(gòu)。
這位負責(zé)人表示，伴隨監(jiān)管規(guī)則持續(xù)完善，此前零散的動物實驗服務(wù)方式正被規(guī)?；?、標準化服務(wù)商所取代，加之增量創(chuàng)新醫(yī)療器械進入產(chǎn)品合規(guī)的關(guān)鍵時期，帶來市場需求的快速擴張，實驗動物平臺展示了前所未有的商業(yè)價值。
一位生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園區(qū)的招商負責(zé)人也告訴動脈網(wǎng)，3月，他所在園區(qū)的基金完成了對北京一家非人靈長類實驗動物平臺的投資，后者將受托管理由園區(qū)出資建設(shè)的動物實驗平臺。“我們決定將平臺運營交給專門的商業(yè)化團隊，”他表示，“一方面可以為園區(qū)企業(yè)提供更高效的相關(guān)研發(fā)外包服務(wù)，另一方面也是希望相對成熟的實驗動物平臺公司能聚攏產(chǎn)業(yè)鏈上下游資源，激活園區(qū)的研發(fā)生態(tài)?！?/p>
而在國內(nèi)更多的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園區(qū)，實驗動物平臺作為曾經(jīng)被忽略的研發(fā)生態(tài)最后一塊拼圖，正在被爭相引入，甚至自主加速構(gòu)建。比如，2月，賽業(yè)生物入駐廣東醫(yī)谷，與后者建立戰(zhàn)略合作，打造基因治療藥物篩選公共技術(shù)服務(wù)平臺；位于亦創(chuàng)高科創(chuàng)新科技園的Bio-Work加速器實驗動物平臺取得《實驗動物使用許可證》。再如，深圳市南山區(qū)某基金入股，引入一家無菌小鼠企業(yè)，填補了區(qū)域內(nèi)高端實驗動物總部空白。
一時間，實驗動物平臺成為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)上游十分搶手的稀缺資源。
實驗動物平臺遭瘋搶
直接投資，是產(chǎn)業(yè)園區(qū)搶奪實驗動物平臺資源最簡單、常見的方式。僅在3月至4月間，來自上海、蘇州、海南等地生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園區(qū)的基金，就相繼入股各個細分領(lǐng)域的龍頭實驗動物平臺。
3月，位于江蘇的美鳳力醫(yī)療完成最新一輪融資，總交易額億元。這是一家為提供臨床前動物實驗外包服務(wù)的企業(yè)，業(yè)務(wù)覆蓋了長三角的多家創(chuàng)新醫(yī)療器械明星企業(yè)。自成立以來，美鳳力完成了超過300項創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品的臨床前動物實驗，多個產(chǎn)品是國內(nèi)首創(chuàng)，十多個產(chǎn)品已通過創(chuàng)新通道評審，獲得了國家藥監(jiān)機構(gòu)、多家省級醫(yī)療器械檢測所和專業(yè)檢測機構(gòu)的認可和業(yè)務(wù)合作。
根據(jù)天眼查數(shù)據(jù)，美鳳力醫(yī)療在此前融資中公開的投資機構(gòu)泰州融健達，是由泰州醫(yī)藥城控股的專業(yè)投資機構(gòu)。而美鳳力醫(yī)療新一輪募集的資金，將用于推進蘇州臨床前GLP實驗平臺的運行，和泰州二期臨床前實驗平臺的建設(shè)，體現(xiàn)了實驗動物平臺與園區(qū)之間的密切互動。
4月，同樣位于江蘇的鼎泰藥物宣布完成C輪融資。在這一輪的投資者清單中，除了君聯(lián)資本、弘暉基金、高瓴創(chuàng)投等醫(yī)療投資領(lǐng)域的明星機構(gòu)外，還出現(xiàn)了臨港科創(chuàng)投的身影。在新一輪融資加持下，鼎泰藥物將在專病領(lǐng)域持續(xù)深耕，提供更有臨床價值的非臨床數(shù)據(jù)，并加速在眼科、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和代謝性疾病藥物從臨床前到臨床一體化研發(fā)賦能的國際化布局。
4月，北京的靈賦生物完成近億元人民幣A2輪融資，領(lǐng)投方為國投創(chuàng)業(yè)，海南融智創(chuàng)投、三亞崖州灣創(chuàng)投跟投。這是三亞崖州灣創(chuàng)投第二輪加持。此前，靈賦生物已完成多輪融資，累計募集資金數(shù)億元，引入了君聯(lián)資本、普華資本等多家專業(yè)投資機構(gòu)。據(jù)了解，靈賦生物是致力于打造實驗動物資源全產(chǎn)業(yè)鏈、動物模型技術(shù)全產(chǎn)業(yè)鏈和高附加值創(chuàng)新科研服務(wù)三位一體的科研服務(wù)商，主要通過建立復(fù)雜疾病動物模型的開發(fā)平臺，服務(wù)于源頭創(chuàng)新的藥物靶點開發(fā)和藥物分子的篩選及驗證。隨著新一輪融資的引入，靈賦生物將加強非人靈長類（NHP）資源基地國內(nèi)國際布局，和腦科學(xué)與神經(jīng)系統(tǒng)疾病模型相關(guān)的實驗設(shè)施建設(shè)，持續(xù)完善高質(zhì)量的實驗動物資源與高附加值模型技術(shù)產(chǎn)業(yè)鏈布局。
在新冠疫情期間，供需嚴重失衡之下的天價實驗猴、天價模式鼠頻出。從行業(yè)的長周期反應(yīng)來看，驟然上升的實驗動物成本，讓人們錯愕之余，更刷新了對臨床前研究的認知，實驗動物產(chǎn)業(yè)作為創(chuàng)新研發(fā)的基礎(chǔ)要素，得到了應(yīng)有的重視。
實驗動物是科研基礎(chǔ)中的基礎(chǔ)
實驗動物被稱為活試劑，是很特別的一類生命科學(xué)工具。
所謂實驗動物，即經(jīng)過人工培育、對其攜帶的微生物進行控制、遺傳背景明確或者來源清楚，用于科學(xué)研究、教學(xué)、生物制品或藥品鑒定及其他科學(xué)實驗的動物。哺乳類、鳥類、兩棲類等不同類型的動物都可以被用作實驗動物。
全球?qū)嶒瀯游锂a(chǎn)業(yè)發(fā)展已近100年，形成了龐大的實驗動物供應(yīng)和管理體系。盡管出于動物福利因素的考量，實驗動物結(jié)構(gòu)的整體趨勢應(yīng)該是盡量減少動物使用數(shù)量，用低等動物代替高等動物。但作為科學(xué)技術(shù)發(fā)展的階段性成果產(chǎn)物，實驗動物仍是生命科學(xué)工具中不可或缺的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。通常，它們標準化水平的高低，在一定程度上決定了實驗結(jié)果是否科學(xué)、可信、可重復(fù)。據(jù)《Nature》、《Science》統(tǒng)計，動物模型的論文占35%~45%。
根據(jù)對微生物水平的控制程度，實驗動物被分為普通動物、清潔動物、無特殊病原體動物、悉生動物和無菌動物等類別。在不同類型的動物實驗中，需要用到的實驗動物是不同的。
比如，普通動物是現(xiàn)階段創(chuàng)新醫(yī)療器械的早期安全性評價實驗主要使用的實驗動物類型。它們是微生物、寄生蟲控制要求最低的一類實驗動物，飼養(yǎng)在開放系統(tǒng)中，體內(nèi)外不帶有質(zhì)量標準規(guī)定的主要人畜共患病和動物烈性傳染病病原體的動物。而無菌動物則是實驗動物中微生物控制水平最高的一類，機體內(nèi)不存在一切寄生蟲，它們在自然界并不存在，必須由人工的方法養(yǎng)出。新藥研發(fā)中最常使用的是無特殊病原體動物，即SPF動物。SPF動物是無菌動物的子代動物，培育周期較長，此前模式小鼠市場有價無鼠，正是這個原因。
一直以來，實驗動物資源研究是海外發(fā)達國家關(guān)注的重點。在美國，政府投入大量資金，在嚙齒類動物、非人靈長類動物、水生動物、無脊椎動物等動物種類建立了國家級實驗動物資源和技術(shù)服務(wù)機構(gòu)，相繼培育出數(shù)萬個不同實驗動物的品系，滿足不同的科學(xué)實驗需要，加快了美國生命科學(xué)的創(chuàng)新與進步。而我國是實驗動物使用大國，生產(chǎn)量僅次于美國，經(jīng)常使用小鼠、大鼠、豚鼠、兔、犬以及一些靈長類動物等30個物種和2000個品系的基因工程模型和疾病動物模型資源。
在國內(nèi)，現(xiàn)階段實驗動物產(chǎn)業(yè)正從以往粗放的自產(chǎn)自銷模式走向市場化、高科技產(chǎn)業(yè)化的規(guī)范模式過渡。自“十二五”以來，我國先后建立了8個國家實驗動物資源庫，保存有810個實驗動物品種品系和14類動物32000多組生物學(xué)特性數(shù)據(jù)?！笆袌稣鸩较驑藴驶潭雀叩念^部企業(yè)集中?！币晃粚嶒瀯游锲脚_從業(yè)者指出。
但總體而言，目前國內(nèi)仍缺乏實驗動物資源長期保存、共享與研發(fā)的長效機制，超3成的常規(guī)實驗動物市場被海外企業(yè)占據(jù)。
不止實驗動物
“國內(nèi)的實驗動物產(chǎn)業(yè)仍處于剛剛起步的早期階段?！痹L談中，前述動物實驗平臺負責(zé)人反復(fù)向動脈網(wǎng)強調(diào)。搶占實驗動物資源，并非只是簡單地占有更豐富的實驗動物種質(zhì)、品類，而是一項復(fù)雜的系統(tǒng)工程。其中，最核心的要素是經(jīng)驗豐富的專業(yè)人才參與，和綜合技術(shù)實力的建設(shè)，用前沿技術(shù)提升實驗動物培育、使用的效率。
數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)實驗動物從業(yè)人員已經(jīng)達到30萬人以上，但如果進一步細分到不同業(yè)務(wù)模塊，現(xiàn)有的人才梯隊遠不能滿足產(chǎn)業(yè)需求。隨著實驗動物平臺服務(wù)范圍的不斷擴展、細化，已經(jīng)形成了模型制作、飼養(yǎng)管理、動物寄養(yǎng)、檢測技術(shù)、基因技術(shù)、診斷試劑等專業(yè)化的細分領(lǐng)域，對從業(yè)者教育背景、技術(shù)能力要求各不相同。
具體而言，實驗動物平臺涉及的專業(yè)技術(shù)涉及實驗操作、結(jié)果評估及新的動物模型構(gòu)建等全流程，從業(yè)者需要將最前沿的生物技術(shù)應(yīng)用于動物實驗，才能最大限度優(yōu)化實驗效率，并優(yōu)化動物福利。而規(guī)范的動物實驗，在一定程度上要求整個行業(yè)的參與團隊從普通的動物飼養(yǎng)者，向具備一定醫(yī)學(xué)認知和技能的動物專家過渡。
首先是實驗動物的微創(chuàng)技術(shù)。在動物實驗中，外科手術(shù)是不可或缺的操作。通常，外科手術(shù)在對實驗動物的正常組織結(jié)構(gòu)、生理功能產(chǎn)生影響的同時，也會波及其他非靶器官，造成非目的效應(yīng)，比如炎性反應(yīng)、出血、創(chuàng)傷、疼痛等，這些反應(yīng)將極大干擾實驗結(jié)果。隨著微創(chuàng)技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的持續(xù)應(yīng)用，內(nèi)鏡、腔鏡、超聲引導(dǎo)、放射介入等技術(shù)被引入到動物實驗中，最大程度地減少手術(shù)對機體的影響。這也無疑對實驗者的操作水平提出了更高要求，以往由普通技術(shù)人員完成的粗放外科手術(shù)操作，需要具有專業(yè)技術(shù)背景的從業(yè)者來精細化完成。
其次是先進的檢測技術(shù)，包括分子級別的實驗室檢驗，和影像檢查，這是動物實驗最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。實驗室檢驗方面，通常采用細菌培養(yǎng)、ELISA、免疫熒光、免疫酶和血凝、血凝抑制等技術(shù)，隨著技術(shù)進步，DNA檢測技術(shù)也被引入，作為血液或部分組織遺傳質(zhì)量檢測的工具。影像檢查方面，在傳統(tǒng)影像技術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展而成了分子影像技術(shù)，主要包括生物發(fā)光成像（bioluminescence imaging，BLI）和熒光成像（fluorescence imaging，F(xiàn)MI）等方法，采用熒光素酶（Luciferase）基因和熒光報告基因（GFP、RFP、Cyt及dyes等）進行標記，利用一套靈敏的光學(xué)檢測儀器，直接監(jiān)控活體生物體內(nèi)的細胞活動和生物分子行為。
最后是新的動物模型的構(gòu)建，包括新的疾病模型構(gòu)建，和探索不同等級實驗動物之間的替代，這就涉及到前沿的基因編輯，甚至堿基編輯技術(shù)。由于很多生物制品的生物活性與種屬、組織特異性相關(guān)，安全性評價不能按照標準毒性實驗設(shè)計方案采用常規(guī)的動物（比如大鼠、犬），而應(yīng)該使用相關(guān)種屬的動物。比如，在脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗的質(zhì)量檢定中，由于其他動物不敏感，只能應(yīng)用靈長類動物。為此，在人類脊髓灰質(zhì)炎病毒受體（PVR）基因的核酸結(jié)構(gòu)得到認證的基礎(chǔ)上，科學(xué)家建立了攜帶人脊髓灰質(zhì)炎病毒受體基因的轉(zhuǎn)基因小鼠（Tg PVR），用于脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗的神經(jīng)毒試驗。結(jié)果表明，轉(zhuǎn)基因小鼠接種疫苗病毒后，臨床觀察結(jié)果和組織病理檢查結(jié)果是一致的，而且小鼠的臨床癥狀遠比猴體試驗中猴子的臨床癥狀出現(xiàn)頻率高，易于觀察。
當然，除了純粹的技術(shù)因素，國內(nèi)實驗動物產(chǎn)業(yè)的規(guī)范化發(fā)展，還需要監(jiān)管層面、資金渠道等外圍因素的不斷完善。比如為解決實驗動物質(zhì)量不達標、參差不齊的問題，中國需完善法律法規(guī)、國家標準建設(shè)，加強行業(yè)組織和標準化體系的構(gòu)建。此外，還需建立穩(wěn)定的經(jīng)費投入渠道，將實驗動物資源保存、質(zhì)量保障、大數(shù)據(jù)平臺等納入國家科技平臺建設(shè)，給予長期穩(wěn)定的經(jīng)費支持，形成資源不斷積累和擴大的良性循環(huán)。
實驗動物平臺資源變得搶手，短期內(nèi)可能會增加實驗成本，但從長期來看，卻是構(gòu)建生物醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)的關(guān)鍵一環(huán)。我們希望在持續(xù)涌入的資金加持下，國內(nèi)的實驗動物行業(yè)更快向高效的標準化階段過渡。