文｜氨基觀察
HER2 ADC江湖，足夠熱鬧，也足夠殘酷。
熱鬧，暫且只是DS-8201一個人的。
從上市之日起，DS-8201就以“龍卷風(fēng)摧毀停車場”之勢，拿下了乳腺癌、胃癌領(lǐng)域的多個適應(yīng)癥。2023年一季度，DS-8201銷售額已達到5.1億美元，超越第二代HER2 ADC 藥物T-DM1指日可待。
殘酷，目前是其它HER2 ADC的專屬。在DS-8201乘風(fēng)破浪的時候，其他的HER2 ADC日子過的苦哈哈。
T-DM1走上衰退之路，SYD985更是上市遇阻。
5月15日，Byondis公司表示，F(xiàn)DA未允許其HER2 ADC藥物SYD985上市，而是提出需要更多的信息來支持審批決定。
雖然，這并不意味著SYD985就此失敗，但顯然充滿了更多變數(shù)。
Byondis并未言明原因，不過DS-8201的問世與SYD985的悲慘命運，脫不了干系。
并且，可以確定的說，在HER2 ADC的熱潮下，SYD985是第一個遭遇監(jiān)管挑戰(zhàn)的HER2 ADC，卻不會是最后一個。
FDA一盆冷水澆下來，或許預(yù)示著，HER2 ADC入局者們的風(fēng)暴加速降臨了。
/ 01 / 被拒之門外的挑戰(zhàn)者
在豪杰輩出的HER2 ADC領(lǐng)域，SYD985的名頭并不響亮，卻是當(dāng)之無愧的元老。
早在2014年10月，SYD985就在clinicaltrials平臺上注冊了一期臨床試驗，與大部分國內(nèi)玩家相比，SYD985在HER2的布局并不遲。
不止是速度，在藥物的結(jié)構(gòu)設(shè)計上，SYD985也與DS-8201一樣，在連接子和毒素上做出了自己的巧思。
SYD985的研發(fā)基于自有ByonZine技術(shù)平臺，能夠讓藥物在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定。從結(jié)構(gòu)上來看，SYD985通過可降解的val-cit連接子將DNA烷化劑杜康霉素與彈頭曲妥珠單抗相連接。
在彈頭的選擇上，SYD985與大部分HER2 ADC一樣，使用了曲妥珠單抗。在毒素上，SYD985則采用了duocarmycin，它可以與DNA小溝結(jié)合破壞細(xì)胞和核酸結(jié)構(gòu)，以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。
更重要的是，duocarmycin衍生物作為前藥，僅在腫瘤中被激活，到達體內(nèi)循環(huán)時半衰期很短，理論上來說這可以減少了藥物的全身毒性。
在藥物抗體比（DAR）這一指標(biāo)上，與目前大多數(shù)ADC藥物相比，SYD985的DAR較低，僅為2.8。Byondis公司表示較低的藥物抗體比，能夠減少ADC藥物的副作用。
當(dāng)然，ADC攜帶的子彈變少了，藥物打擊效果自然也有所下降。不過，SYD895具有的旁殺效應(yīng)，在一定程度上也改善了這一問題?？偟膩碚f，SYD985并沒有抄誰的作業(yè)，屬于一款新型ADC。
但是，布局早、結(jié)構(gòu)新和藥物能否獲批上市之間并不存在著決定關(guān)系。即便作為一款A(yù)DC新藥，SYD985仍然遭到了FDA的無情拒絕。
5月15日，Byondis宣布，收到FDA就SYD985的生物制品許可申請發(fā)出的完整回復(fù)函（CRL）。雖然Byondis只提到，F(xiàn)DA需要更多的信息來支持審批決定。
但通過對SYD985的臨床數(shù)據(jù)進行復(fù)盤，我們不難發(fā)現(xiàn)SYD985的上市遭遇暫停并非沒有預(yù)兆。
/ 02 / 打不過的DS-8201
如果一句話簡單概括SYD985的上市被拒，那應(yīng)該是“既生瑜，何生亮”。
SYD985申請的適應(yīng)癥是，HER2陽性不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
在2017年SYD985布局這一適應(yīng)癥時，這一適應(yīng)癥還屬于未滿足的臨床需求。2018年，SYD985還獲得了FDA授予的快速通道資格。
但是到了2019年，DS-8201獲FDA批準(zhǔn)上市的適應(yīng)癥，與SYD985撞車了。
當(dāng)時DS-8201獲得的是加速批準(zhǔn)，針對這一適應(yīng)癥的臨床試驗結(jié)果也還未完整出爐，或許是抱著“搏一搏，摩拜變摩托的心理”，SYD985的臨床試驗并未就此停止。
2021年9月，SYD985公布了名為TULIP的三期臨床試驗結(jié)果，這一試驗比較了SYD985與醫(yī)生選擇的方案（PC）治療方案，治療HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的效果。
結(jié)果顯示，SYD895達到了主要和次要臨床終點。具體而言，在無進展生存期這一主要終點上，SYD985組為7.0個月，PC組為4.9個月。在次要終點總生存期上，SYD985組為20.4個月，PC組為16.3個月，可以看到SYD985為患者帶來了4個月的生存期改善。
值得注意的是，總生存期這一指標(biāo)的P值為0.153（0.05的P值通常被認(rèn)為是可接受錯誤的邊界水平），這也意味著與對照組相比SYD985帶給患者的生存期改善并不顯著。
雖然臨床數(shù)據(jù)并不算驚艷，但2022年7月，Byondis還是向FDA遞交了SYD895的上市申請。尷尬的是，就在2022年12月，DS-8201公布了DESTINY-Breast 02臨床試驗的完整結(jié)果。
同樣是針對HER2陽性不可切除和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在主要終點無進展生存期上，DS-8201組為17.8個月，醫(yī)生選擇的療法組為6.9個月。在次要終點上，DS-8201組與醫(yī)生選擇的療法組的總生存期為 39.2 vs 26.5 個月。
沒有對比就沒有傷害。
雖然這兩項臨床試驗并非頭對頭臨床試驗，但也不難看出，與DS-8201能為患者帶來的超長生存期改善相比，SYD985的表現(xiàn)平平。
/ 03 / 未被臨床驗證的安全性
當(dāng)然了，DS-8201也并非完美，因為間質(zhì)性肺炎這一不良反應(yīng)，DS-8201也遭到不少詬病。如果SYD985能夠有更好的安全性，或許也有機會突圍。此前，Byondis也曾表示SYD985的賣點是更好的安全性。
但我們發(fā)現(xiàn)，就安全性而言SYD985的表現(xiàn)也并沒有更好。
具體來說，SYD985主要的安全問題在于眼毒性，有38.2%的患者出現(xiàn)了角膜炎、結(jié)膜炎。同時，SYD985與DS-8201一樣存在著間質(zhì)性肺炎問題，有7.6%的患者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺炎，更是有兩位患者因此死亡。
更重要的是，SYD985的藥物治療窗較窄。藥物治療窗，是指藥物濃度太低不產(chǎn)生治療效應(yīng)，濃度太高則產(chǎn)生難以耐受的毒性。在這兩個濃度之間限定一個合理治療區(qū)域，該濃度區(qū)域常稱為“治療窗”。
通常來說，治療窗越窄，也就意味著用藥劑量或血藥濃度一旦出現(xiàn)小的差異，就可能導(dǎo)致治療失敗或嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
像DS-8201的劑量最高能爬坡到8mg/kg，而與DS-8201相比，SYD985的治療窗還要窄得多。
在SYD985的一期臨床試驗中，在1·5 mg/kg 隊列有一名患者因為疾病進展死亡，而藥物劑量達到2·4 mg/kg時，就發(fā)生了劑量限制性毒性作用，一名患者因為肺炎死亡。最終，SYD985選擇了1.2mg/kg作為用藥劑量。
總體而言，藥物效果一般、安全性也一般，針對的也不是未滿足的臨床需求。在這種情況下，SYD985上市遇阻也就不難理解了。
/ 04 / ADC亂戰(zhàn)中的護身符
過去的兩年時間里，ADC賽道一度是創(chuàng)新藥領(lǐng)域中熱度最高的地方。
越來越大的ADC交易額、越來越多的ADC交易案例，一度讓每個身處其中的人對ADC賽道“上頭”，不管是傳統(tǒng)藥企還是Biotech都紛紛加入到了ADC的研發(fā)隊列中。
但很顯然，并不算每個ADC都會有未來，那些臨床數(shù)據(jù)不夠硬的ADC藥物，最終很難在ADC的亂戰(zhàn)中活到最后。
FDA對于SYD985的拒絕，便是最好的佐證。雖然，大家對于DS-8201的問世，將會將阻礙其他ADC藥物的未來這件事已經(jīng)有預(yù)期。但在ADC的熱潮下，很多人選擇將這種隱憂自動屏蔽。
但SYD985的經(jīng)歷，再一次強調(diào)了這一點，在美國市場，HER2 ADC想要上市必須展示出超凡的實力。
并且可以預(yù)想，F(xiàn)DA對于ADC的嚴(yán)格把控一定不會只出現(xiàn)在HER2 靶點上，隨著各靶點的ADC熱度都在升高，未來在trop2、Claudine 18.2這些熱門靶點上，或許也會上演同樣的劇情：吃飽的只有領(lǐng)頭羊。
回到國內(nèi)來說，眼下國內(nèi)監(jiān)管還未要求藥企以DS-8201作為對標(biāo)。然而，隨著DS-8201的橫空出世以及越來越多的選手參賽。國內(nèi)監(jiān)管也必將會提高監(jiān)管的標(biāo)準(zhǔn)，大批量的me too ADC藥物，大概率在也難有未來。
最終，整個ADC賽道都會迎來一波“出清”的過程，而只有真正的強者，才能在這場亂戰(zhàn)中，獲得更大的生還可能。