文｜氨基觀察
如果把這一波mRNA技術(shù)浪潮比喻為大航海，Moderna、BioNTech是率先到達(dá)新大陸的兩個(gè)冒險(xiǎn)家。
它們已渡過(guò)了大航海時(shí)代最危險(xiǎn)、最不確定的領(lǐng)域，即證明了mRNA疫苗的可行性，以及驚人的效果。
mRNA就此按下加速鍵。
海外一眾biotech以及斯微生物領(lǐng)銜的國(guó)內(nèi)biotech，都在沿著這個(gè)相對(duì)確定的方向進(jìn)行優(yōu)化，以期待開拓更多應(yīng)用場(chǎng)景。換句話說(shuō)，Moderna、BioNTech拉開了新一輪mRNA競(jìng)爭(zhēng)序幕。當(dāng)下，Moderna、BioNTech的綜合實(shí)力依然最強(qiáng)；但將時(shí)間拉長(zhǎng)，biotech們未嘗不會(huì)迅速趕超。創(chuàng)新藥世界，一切皆有可能。
更重要的是，AI（人工智能）將拉平一批公司間的差距。當(dāng)前，不管是序列設(shè)計(jì)還是遞送系統(tǒng)都存在需要解決的bug，而AI有望成為有力武器。
例如，斯微生物很早便開始探索AI與mRNA技術(shù)的融合，并持續(xù)突破。
5月2日，斯微生物和百度美研、俄勒岡州立大學(xué)、羅切斯特大學(xué)合作在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Nature發(fā)表了AI應(yīng)用于mRNA領(lǐng)域的首篇CNS主刊論文——《Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity》。
值得一提的是，鑒于這篇論文對(duì)生物醫(yī)學(xué)的重要性，Nature雜志決定在正式排版之前先將預(yù)覽版快車道上線。此前只有極少數(shù) Nature 論文(如AlphaGo和AlphaFold2)獲得了快車道上線。
某種程度上，這也預(yù)示著，斯微生物正引領(lǐng)國(guó)內(nèi)mRNA技術(shù)趕超世界水平。
在AI的推動(dòng)下，mRNA世界注定風(fēng)起云涌。先知先覺、且能夠獲得更多精準(zhǔn)“算力”的企業(yè)，將會(huì)成為未來(lái)mRNA領(lǐng)域的中堅(jiān)力量。
從10616億年到11分鐘
過(guò)去幾年，AI在新藥研發(fā)領(lǐng)域，開始發(fā)揮越來(lái)越重要的作用，在mRNA領(lǐng)域更是如此。
mRNA疫苗從誕生到應(yīng)用人體，大致分為序列設(shè)計(jì)、靶向輸送、識(shí)別表達(dá)三大過(guò)程。如果用編程話語(yǔ)來(lái)解釋，分別對(duì)應(yīng)代碼設(shè)計(jì)、傳輸代碼、識(shí)別代碼。
毋庸置疑，作為一切的開端，序列設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)是重中之重。在該環(huán)節(jié)，醫(yī)學(xué)大咖們需要去尋找最優(yōu)解。然而，這并非易事。
對(duì)于任何具有幾十個(gè)堿基的RNA分子來(lái)說(shuō)，可能的配對(duì)組合數(shù)量幾乎是天文數(shù)字，這為醫(yī)學(xué)臨床帶來(lái)了難以克服的計(jì)算挑戰(zhàn)。
例如，新冠病毒的刺突蛋白（抗原）共有1273氨基酸，能翻譯成刺突蛋白的mRNA序列達(dá)2.4×10632之多。
這也導(dǎo)致，找到足夠穩(wěn)定、翻譯效率高、密碼子（RNA上決定一個(gè)氨基酸的三個(gè)相鄰堿基的排列順序）足夠優(yōu)化的mRNA序列是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，不僅耗錢、耗力更耗時(shí)：
即便采用超級(jí)計(jì)算機(jī)大海撈針，把新冠病毒氨基酸序列都“計(jì)算”一遍，也需要10616億年。
也正因此，此前的設(shè)計(jì)藥企主要考慮密碼子最優(yōu)性而沒有考慮穩(wěn)定性。但如果能夠有效率地把兩者綜合在一起找出最優(yōu)解，顯然會(huì)更有競(jìng)爭(zhēng)力。
基于此，全球布局mRNA技術(shù)的企業(yè)，都在牽手AI技術(shù)企業(yè)，希望達(dá)到更好的效果。日前，Moderna就宣布牽手IBM。
國(guó)內(nèi)企業(yè)也沒有落下。比如，斯微生物早早便布局AI技術(shù)，并牽手百度加速進(jìn)程。在提升效率問(wèn)題方面，斯微生物也找到了解決之道，斯微生物設(shè)計(jì)的LinearDesign算法僅用時(shí)10.7分鐘就能找到新冠疫苗最優(yōu)解。 從10616億年到11分鐘，LinearDesign算法是怎么做到的呢？
日前，斯微生物發(fā)表的論文《Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity》為我們揭示了這一點(diǎn)：核心思路是借助相應(yīng)的辦法縮小篩選范圍。
mRNA設(shè)計(jì)有兩個(gè)主要目標(biāo)，即穩(wěn)定性和密碼子最優(yōu)性，LinearDesign算法綜合考慮了這兩點(diǎn)。
為了優(yōu)化穩(wěn)定性，研究人員借助自然語(yǔ)言中的思想——DFA（lattice）表示和網(wǎng)格解析（lattice parsing）——來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是先提前構(gòu)造出一個(gè)查找結(jié)構(gòu)，之后輸入序列在該結(jié)構(gòu)中就可以進(jìn)行非常高效的查找。
回到mRNA身上。該算法抓住生物分子穩(wěn)定性的最根本特征——自由能（MFE），MFE越低，分子越穩(wěn)定。通過(guò)該算法模型，把“大海撈針”變成“按圖索驥”，最終能夠高效地找到MFE最低的mRNA序列。
至于最優(yōu)性則是借助密碼子適應(yīng)指數(shù)（CAI）來(lái)測(cè)量。CAI介于0-1之間，數(shù)值越大越好；而MFE則與序列的長(zhǎng)度相關(guān)，科研人員用特定的公式將兩者結(jié)合，最終通過(guò)相應(yīng)的算法尋找最優(yōu)解。
也就是說(shuō)，通過(guò)類比的方式，斯微生物找到了mRNA設(shè)計(jì)簡(jiǎn)化的解決之道，未來(lái)不僅能夠應(yīng)用在疫苗之上，也能應(yīng)用于藥物研發(fā)。
應(yīng)用AI之后，mRNA技術(shù)有可能做到以前想不到也不敢想的事情。
改變游戲規(guī)則的存在
“這是改變游戲規(guī)則的存在”。牽手IBM之后，Moderna首席執(zhí)行官Stéphane Bancel如此形容AI與mRNA技術(shù)的結(jié)合。
的確如此。AI能為mRNA帶來(lái)的助力，不僅是上文提到的“快”，更包括“優(yōu)”。
相同制劑配方的mRNA疫苗，在體內(nèi)免疫原性的強(qiáng)弱，主要取決于mRNA在體內(nèi)表達(dá)的抗原蛋白量。
抗原蛋白量的主要影響要素，則是化學(xué)穩(wěn)定性、翻譯效率。
化學(xué)穩(wěn)定性越好，在體內(nèi)停留的時(shí)間越長(zhǎng)，那么表達(dá)蛋白的持續(xù)時(shí)間也會(huì)更長(zhǎng)，相應(yīng)的抗原蛋白量會(huì)更高；翻譯效率主要取決于上文提到的CAI，數(shù)值越大意味著表達(dá)效率更高。
化學(xué)穩(wěn)定性疊加翻譯效率，最終體現(xiàn)在免疫原性方面。
因此，對(duì)于一個(gè)優(yōu)秀的mRNA序列來(lái)說(shuō)，核心需要具備三大特點(diǎn)：化學(xué)穩(wěn)定性、翻譯效率和免疫原性。
在《Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity》論文中，我們能夠看到，斯微生物攜手百度應(yīng)用AI設(shè)計(jì)的新冠疫苗和帶狀皰疹疫苗，都比采用傳統(tǒng)算法設(shè)計(jì)的疫苗更具優(yōu)勢(shì)。
化學(xué)穩(wěn)定性、翻譯效率和免疫原性，對(duì)應(yīng)的衡量指標(biāo)分別為半衰期、蛋白質(zhì)表達(dá)水平、抗體反應(yīng)。
在與Moderna mRNA疫苗的頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)中，LinearDesign 設(shè)計(jì)的疫苗序列穩(wěn)定性（mRNA分子半衰期）最多提升5倍以上，蛋白質(zhì)表達(dá)水平（48小時(shí)）最多提升3倍，抗體反應(yīng)最多提升128倍。
如下圖所示，在與帶狀皰疹mRNA疫苗的頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)中，對(duì)比傳統(tǒng)密碼子優(yōu)化方法設(shè)計(jì)的帶狀皰疹mRNA疫苗序列，LinearDesign設(shè)計(jì)的疫苗序列穩(wěn)定性（mRNA分子半衰期）最多提升6倍以上，蛋白質(zhì)表達(dá)水平（48小時(shí)）最多提升5.3倍，抗體反應(yīng)最多提升8倍。
帶狀皰疹mRNA疫苗生物實(shí)驗(yàn)結(jié)果。a為實(shí)驗(yàn)結(jié)果總結(jié)，b-c為穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，d為蛋白表達(dá)實(shí)驗(yàn)，e為小鼠實(shí)驗(yàn)。
兩種mRNA疫苗均展現(xiàn)出優(yōu)效性，證明AI算法在mRNA技術(shù)領(lǐng)域應(yīng)用的普適性。這也是最為重要的一點(diǎn)。
因?yàn)?，技術(shù)的普適性意味著，擁有核心技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的疫苗企業(yè)，將成為game-changer。
風(fēng)起云涌的變局時(shí)刻
沒有人會(huì)懷疑，新冠疫苗只是mRNA技術(shù)遠(yuǎn)航的第一站。后續(xù)，mRNA技術(shù)這艘巨輪，將會(huì)不斷駛向遠(yuǎn)方，不僅包括預(yù)防疫苗，更包括治療疫苗。
AI技術(shù)的應(yīng)用場(chǎng)景，也將順勢(shì)延伸，并充分發(fā)揮價(jià)值。變化正在發(fā)生。
上個(gè)月，Moderna與默沙東在AACR大會(huì)上，公布了mRNA疫苗與K藥聯(lián)用作為完全切除的III/IV期黑色素瘤患者II臨床數(shù)試驗(yàn)具體數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，相較于單獨(dú)使用K藥的黑色素瘤患者，使用mRNA疫苗與K藥聯(lián)合治療的患者死亡或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低44%。
這是腫瘤疫苗研發(fā)道路上的突破性進(jìn)展，也重新喚起了人們對(duì)腫瘤疫苗潛力的期待。
而上文提到的斯微生物，也正在AI技術(shù)的加持下，加快與全球mRNA巨頭的接軌。目前，斯微生物也已在腫瘤治療疫苗領(lǐng)域有所突破，其研發(fā)的編碼新生抗原mRNA個(gè)性化腫瘤疫苗，在澳大利亞于2022年初正式啟動(dòng)臨床I期。
在腫瘤發(fā)展過(guò)程中，積累的突變和基因組變化可能會(huì)產(chǎn)生新生抗原，獨(dú)特存在于癌細(xì)胞中并具有免疫原性。
大多數(shù)新抗原產(chǎn)生于個(gè)體患者所獨(dú)有的突變，這使得新抗原定向免疫療法，成為一種完全個(gè)體化的治療方法。
但如何尋找能夠成藥的新抗原，對(duì)藥企的技術(shù)和算法積累提出了極高要求。因此，這也被視為mRNA疫苗的新殿堂。
斯微生物的策略是借助二代測(cè)序技術(shù)，研究人員可以更好地了解患者的基因突變情況；與此同時(shí)，斯微生物借助自主開發(fā)的人工智能新抗原篩選及預(yù)測(cè)平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的個(gè)性化新生抗原預(yù)測(cè)。
目前來(lái)看，斯微生物的人工智能新抗原篩選及預(yù)測(cè)平臺(tái)得到了初步驗(yàn)證。在臨床前研究中，斯微生物編碼新生抗原mRNA個(gè)性化腫瘤疫苗，對(duì)于肝癌術(shù)后患者取得了良好的效果。
與此同時(shí)，基于AI技術(shù)，斯微生物也將布局更為前沿的環(huán)狀RNA領(lǐng)域，從而鞏固自身在全球mRNA領(lǐng)域的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。
環(huán)狀RNA作為下一代mRNA技術(shù)，由于其特殊的無(wú)末端結(jié)構(gòu)，具備穩(wěn)定性更高、表達(dá)時(shí)間更長(zhǎng)、生產(chǎn)成本較低等優(yōu)勢(shì)，有望解決線形mRNA面對(duì)的多種挑戰(zhàn)。
去年8月份，默沙東的入局推動(dòng)了環(huán)狀RNA賽道的研發(fā)熱度。斯微生物正探索將AI算法應(yīng)用于環(huán)狀RNA平臺(tái)技術(shù)，開發(fā)下一代mRNA疫苗和藥物。
當(dāng)然，將AI應(yīng)用于mRNA的不只是斯微生物。當(dāng)一個(gè)技術(shù)變得成熟、實(shí)用，它將愈發(fā)不可或缺，進(jìn)而成為所有公司的必備技能。
未來(lái)，誰(shuí)能不斷改進(jìn)產(chǎn)品，做出更好的計(jì)算模型，實(shí)現(xiàn)更好的功能，那也將收獲更多的機(jī)會(huì)和回報(bào)。