文|氨基觀察
誰(shuí)能做的更好，將是阿爾茲海默癥創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域持續(xù)存在的懸念。
Aduhelm落敗，Lecanemab登上舞臺(tái)，很快挑戰(zhàn)者Donanemab又來(lái)勢(shì)洶洶。
5月3日，禮來(lái)最新公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，Donanemab有超越Lecanemab的潛力。在非頭對(duì)頭的臨床中，Donanemab療效似乎更占優(yōu)勢(shì)。
雖然安全性方面存在劣勢(shì)，但這沒(méi)有阻礙市場(chǎng)的樂(lè)觀情緒。在Donanemab預(yù)期的推動(dòng)下，禮來(lái)大象起舞，股價(jià)大漲6.68%，市值超過(guò)4000億美金，成為純藥企領(lǐng)域當(dāng)之無(wú)愧的一哥。
衛(wèi)材/Biogen、禮來(lái)相繼成功，勢(shì)必會(huì)給阿爾茲海默癥這一研發(fā)黑洞注入極大信心。
時(shí)代仍在呼喚更好的阿爾茲海默癥藥物，而一家優(yōu)秀的藥企被召喚出熱情和斗志也是一種本能。
不難預(yù)見，進(jìn)取、競(jìng)爭(zhēng)仍將是這個(gè)行業(yè)的主題，新公司、新面孔也會(huì)不斷出現(xiàn)。
01 療效，療效，療效
雖然一直被稱之為研發(fā)黑洞，但阿爾茲海默癥治療已經(jīng)跨過(guò)從無(wú)到有的階段，進(jìn)入療效之爭(zhēng)。爭(zhēng)奪頭部位置，療效必須過(guò)關(guān)，這正是禮來(lái)的Donanemab備受期待的原因。
具體來(lái)看，在名為TRIALBLAZER-ALZ2的三期臨床中，共入組了1736例60-85歲的早期AD患者，其中552 名為“重度”的后期患者。后期患者進(jìn)展更快，對(duì)治療的反應(yīng)也會(huì)更差。
最終，在1182名早期患者人群中顯示，與安慰劑組患者相比：
實(shí)驗(yàn)組的主要臨床終點(diǎn)iADRS評(píng)分減緩35%；次要臨床終點(diǎn)CDR-SB評(píng)分減緩36%。
根據(jù)禮來(lái)表述，這是阿爾茨海默病藥物首次在3期試驗(yàn)中，將患者的認(rèn)知衰退幅度減緩35%以上。
的確，單純從數(shù)字來(lái)看，Donanemab要優(yōu)于lecanemab。三期結(jié)果顯示，在接受治療18個(gè)月后，lecanemab組的CDR-SB評(píng)分比安穩(wěn)劑組低了27%。
即便是加上后期患者，Donanemab似乎也更占優(yōu)勢(shì)。根據(jù)禮來(lái)口徑，在所有患者群體中，相比安慰劑，治療組CDR-SB評(píng)分減緩29%，主要終點(diǎn)iADRS評(píng)分減緩22%。
對(duì)比CDR-SB評(píng)分改善情況，Donanemab存在“更勝一籌”的可能性。之所以說(shuō)是存在一定可能性，是因?yàn)镈onanemab的臨床并非頭對(duì)頭lecanemab。
兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的臨床設(shè)計(jì)不同，入組的受試者也不完全一樣，因此Donanemab是否真的優(yōu)于lecanemab，還需要后續(xù)通過(guò)更多臨床數(shù)據(jù)證明自己。
但這依然能夠說(shuō)明，阿爾茲海默癥藥物的研發(fā)，已然開始療效之爭(zhēng)。
02 安全性需要做得更好
作為一種慢性病，阿爾茲海默癥藥物的競(jìng)爭(zhēng)維度不局限于治療效果，安全性問(wèn)題也會(huì)得到無(wú)限放大。在治療效果呈現(xiàn)更優(yōu)秀的同時(shí)，Donanemab在安全性方面呈現(xiàn)一定劣勢(shì)。
淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常（ARIA），是Aβ抗體藥物最受關(guān)注的不良反應(yīng)，最常見的包括水腫（ARIA-E）和出血（ARIA-H）。
值得注意的是，ARIA通常無(wú)癥狀，但可能發(fā)生嚴(yán)重和危及生命的事件，因此尤為需要注意。
總的來(lái)說(shuō)，治療組ARIA-E和ARIA-H出現(xiàn)的概率并不低。
治療組中，24.0%的治療受試者發(fā)生ARIA-E，其中6.1%是有癥狀的；治療組ARIA-H發(fā)生的概率高達(dá)31.4%，而安慰劑組為13.6%。
雖然治療組大多數(shù)副作用為輕度至中度，通過(guò)適當(dāng)處理已消退或穩(wěn)定，但嚴(yán)重的ARIA發(fā)生率仍有1.6%。其中2名患者甚至因ARIA死亡，還有1例在嚴(yán)重ARIA后死亡。
3名死亡患者對(duì)應(yīng)868名實(shí)驗(yàn)組患者規(guī)模，死亡率大約在0.34%左右。對(duì)于阿爾茲海默癥藥物來(lái)說(shuō)，這一數(shù)字或許值得關(guān)注。
畢竟，阿爾茲海默癥群體規(guī)模極大。根據(jù)阿爾茨海默病協(xié)會(huì)《2022年阿爾茨海默病事實(shí)與數(shù)據(jù)》，在美國(guó)65歲以上的阿爾茲海默癥群體便高達(dá)650萬(wàn)。
若根據(jù)0.34%的死亡率，那么意味著因?yàn)橹委煄?lái)的死亡人數(shù)規(guī)模不會(huì)太小。不容置疑的一點(diǎn)是，安全性問(wèn)題也將會(huì)是阿爾茲海默癥藥物研發(fā)的關(guān)鍵。
在lecanemab的三期臨床試驗(yàn)中，Lecanemab組發(fā)生ARIA-H的概率為17.3%，安慰劑為9.0%；Lecanemab發(fā)生ARIA-E的概率為12.6%使用lecanemab，安慰劑組為1.7%。
總的來(lái)說(shuō)，lecanemab組并沒(méi)有帶來(lái)更高的死亡數(shù)據(jù)，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組分別為0.7%和0.8%。
雖然兩者同樣是非頭對(duì)頭，并不能證明Donanemab的安全性一定劣于lecanemab。但至少證明了一點(diǎn)，藥企有能力做的更好。
03 研發(fā)黑洞的標(biāo)桿效應(yīng)
禮來(lái)Donanemab的成功，是全球藥企在過(guò)去20多年時(shí)間里奮斗的一個(gè)縮影：
通過(guò)闡明病理學(xué)的基本機(jī)制，發(fā)現(xiàn)成像和血液生物標(biāo)志物工具來(lái)追蹤病理學(xué)，最終在對(duì)抗阿爾茨海默病的斗爭(zhēng)中開辟了新的道路……
但這僅僅只是帶領(lǐng)我們向前推進(jìn)了一小步。對(duì)于全球藥企來(lái)說(shuō)，阿爾茲海默癥藥物的攻堅(jiān)戰(zhàn)剛剛開始。
率先登頂?shù)腖ecanemab，雖然在CDR-SB分?jǐn)?shù)下降了27%，但兩組之間的差異為0.45分。0.45分的改善是否有臨床價(jià)值，值得進(jìn)一步討論。
Donanemab數(shù)據(jù)稍好，但也不能稱得上絕對(duì)勝利，并且在安全性方面也存有一定疑慮。
不管怎么說(shuō)，資本市場(chǎng)對(duì)阿爾茲海默癥藥物的預(yù)期已經(jīng)打滿。正如上文所說(shuō)，隨著Donanemab最新臨床數(shù)據(jù)公布后，禮來(lái)大象起舞。
要知道，對(duì)于禮來(lái)這樣的超級(jí)巨頭來(lái)說(shuō)，市值層面出現(xiàn)劇烈波動(dòng)并不多見。過(guò)去3年，禮來(lái)單日市值波動(dòng)超過(guò)5%的次數(shù)極為罕見，而Donanemab卻引發(fā)了其中3次巨震。
這也進(jìn)一步證明了，市場(chǎng)對(duì)一款更為有效的阿爾茲海默癥藥物的期待。對(duì)于后來(lái)者來(lái)說(shuō)，市場(chǎng)的期待無(wú)疑具有極大的激勵(lì)作用。
有這些藥企的成功在前，將為后來(lái)者提供更多攻克阿爾茨海默癥的勇氣。目前，國(guó)內(nèi)包括恒瑞醫(yī)藥、博濟(jì)醫(yī)藥、東陽(yáng)光藥、海正藥業(yè)、卓凱醫(yī)藥等藥企在阿爾茲海默癥藥物研發(fā)領(lǐng)域均有布局。
隨著更多選手的入局，期待阿爾茲海默癥患者的命運(yùn)能夠持續(xù)得到改變，不再是非常一致的：
在被腦海中的橡皮擦擦去所有記憶后，走向死亡。