文 | 時(shí)代財(cái)經(jīng)App 張羽岐

編輯 | 溫斯婷

又一款國產(chǎn)PD-1藥物宣布“出?！?。

康方生物（09926.HK）近日宣布，公司與正大天晴藥業(yè)集團(tuán)共同合資的正大天晴康方與 Specialised Therapeutics（ST）公司簽署了一項(xiàng)合作與許可協(xié)議。正大天晴康方授予ST公司PD-1單抗派安普利單抗注射液（商品名：安尼可）在澳大利亞、新西蘭、巴布亞新幾內(nèi)亞，以及新加坡、馬來西亞等11個(gè)國家的獨(dú)家銷售權(quán)。正大天晴康方仍保留安尼可在全球范圍內(nèi)的開發(fā)權(quán)益。

就在半個(gè)月前的3月27日，君實(shí)生物（01877.HK ；688180.SH）宣布與康哲藥業(yè)控股子公司康聯(lián)達(dá)生技（Rxilient Biotech）設(shè)立合資公司，將在東南亞九國合作開發(fā)和商業(yè)化PD-1抑制劑特瑞普利單抗（商品名：拓益）。

“卷王”PD-1是中國創(chuàng)新藥“出海”的排頭兵。但過去一年，百濟(jì)神州（BGNE.US；06160.HK；688235.SH）、信達(dá)生物（01801.HK） 、君實(shí)生物的PD-1產(chǎn)品卻在出征美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）時(shí)接連失利。在這種情況下，瞄準(zhǔn)新興市場、進(jìn)軍東南亞，成為國產(chǎn)PD-1藥物的不二選擇。

“美國是國產(chǎn)PD-1出海的第一站，但在進(jìn)入美國市場時(shí)，其或面臨注冊(cè)上市受阻，以及監(jiān)管環(huán)境、銷售模式和保險(xiǎn)體系不同等多重挑戰(zhàn)。因此，中國藥企開始將目光投向東南亞市場。”惠譽(yù)評(píng)級(jí)中國企業(yè)研究董事朱彧告訴時(shí)代財(cái)經(jīng)，因人口眾多，自主創(chuàng)新能力相對(duì)較弱，對(duì)中國藥企來說，東南亞市場有著廣闊的市場潛力。

“卷王”轉(zhuǎn)戰(zhàn)東南亞

PD-1即程序性死亡受體-1（Programmed Death-1），是人體免疫T細(xì)胞上的一種蛋白。不同于傳統(tǒng)藥物的治療機(jī)制，PD-1抑制劑并不直接針對(duì)腫瘤細(xì)胞，其作用機(jī)制主要是激活人體T細(xì)胞等免疫細(xì)胞，進(jìn)而通過免疫反應(yīng)對(duì)抗并清除腫瘤細(xì)胞。如果腫瘤細(xì)胞表面帶有的PD-L1（即程序性死亡受體-配體1，Programmed Death-Ligand 1）和T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合、建立起信號(hào)通路，腫瘤細(xì)胞就可逃避免疫系統(tǒng)的追殺。近年來，隨著PD-1研發(fā)進(jìn)展的突破，相關(guān)產(chǎn)品逐漸成為多種癌癥的一線治療藥物。

“內(nèi)卷”現(xiàn)象也隨之加劇。在創(chuàng)新藥行列中，PD-1無疑是“卷王”般的存在。

“作為第一個(gè)在國內(nèi)能做大適應(yīng)癥的創(chuàng)新藥，投資人、藥企等在PD-1的‘內(nèi)卷’中透露著狂熱與不理性。一方面，這的確使得國內(nèi)PD-1產(chǎn)品大放異彩，但另一面，目前仍有幾十種在研產(chǎn)品在路上，而且靶點(diǎn)同質(zhì)化嚴(yán)重?！贬t(yī)藥資深投資人黃易（化名）對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)稱。

2018年12月17日，由君實(shí)生物研發(fā)的特瑞普利單抗注射液以優(yōu)先優(yōu)評(píng)的方式獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，成為首款獲批的國產(chǎn)PD-1抑制劑。此后，信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）、百濟(jì)神州、康方生物、譽(yù)衡生物、復(fù)宏漢霖（02696.HK）和樂普生物（02157.HK）等多款國產(chǎn)PD-1抑制劑相繼獲批。另據(jù)智慧芽新藥情報(bào)庫數(shù)據(jù)顯示，目前中國還有77個(gè)PD-1類藥物處于臨床試驗(yàn)階段。

此次“出海”的安尼可是由康方生物自主研發(fā)，由正大天晴康方負(fù)責(zé)后續(xù)開發(fā)和商業(yè)化。2021年8月和2023年1月，安尼可先后有2項(xiàng)適應(yīng)癥獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，分別用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌，以及復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。據(jù)康方生物2022年財(cái)報(bào)，在沒有被納入醫(yī)保目錄的情況下，安尼可2022年的銷售額為5.58億元，同比增長164%。

“此次‘出?！瘜⒊蔀槲覀兩虡I(yè)化體系在海外市場的有力延伸和補(bǔ)充?！笨捣缴飫?chuàng)始人、董事長、首席執(zhí)行官兼總裁夏瑜對(duì)外表示。

康方生物在其官方公眾號(hào)表示，該合作總對(duì)價(jià)約7300萬美元。同時(shí)，正大天晴康方將獲得安尼可于授權(quán)地區(qū)銷售凈額15%的提成。

君實(shí)生物“出?！睎|南亞的路徑則更為直接——在海外成立合資公司。3月27日，君實(shí)生物宣布與康哲藥業(yè)控股子公司康聯(lián)達(dá)生技（Rxilient Biotech）在新加坡簽約設(shè)立合資公司Excellmab?？德?lián)達(dá)向合資公司Excellmab注資約500萬美元，君實(shí)生物以非貨幣方式出資，注入特瑞普利單抗在泰國、文萊、柬埔寨等九個(gè)東南亞國家的許可權(quán)益。

康聯(lián)達(dá)、君實(shí)生物分別持有Excellmab 60%、40%的股權(quán)。合資公司負(fù)責(zé)在合作區(qū)域內(nèi)對(duì)特瑞普利單抗進(jìn)行開發(fā)，開展醫(yī)學(xué)事務(wù)、成品生產(chǎn)及商業(yè)化，合資公司可供分配的利潤將按照雙方各自的持股比例進(jìn)行分配。根據(jù)上述特瑞普利單抗研發(fā)及其它事項(xiàng)進(jìn)展，君實(shí)生物可獲得最高約452萬美元的里程碑款項(xiàng)，以及凈銷售額一定比例的特許權(quán)使用費(fèi)。

醫(yī)藥行業(yè)資深人士宋良（化名）對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)分析指出，當(dāng)下，中國藥企出海東南亞主要以合作為主，即尋找一個(gè)在當(dāng)?shù)啬芰^強(qiáng)的公司去合作，達(dá)成共識(shí)。

“一方面，開拓海外市場，自建團(tuán)隊(duì)、工廠的時(shí)間和資金成本都相對(duì)較高；另一方面，當(dāng)?shù)厥袌龅雀鞣矫媲闆r尚不成熟，一個(gè)外國公司開拓到不熟悉的市場中，代價(jià)太大，即便市場潛力巨大，但收益也未必好?！彼瘟挤Q。

進(jìn)軍歐美市場前景幾何？

近年來，中國創(chuàng)新藥“出海”步伐逐漸加快。

據(jù)人民日?qǐng)?bào)健康客戶端不完全梳理發(fā)現(xiàn)，2023年第一季度，至少有10家中國公司的國產(chǎn)創(chuàng)新藥實(shí)現(xiàn)海外授權(quán)，包括小分子、雙抗以及抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等，正在開發(fā)用于治療腫瘤、乙肝、血液病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。

另據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，2019-2021年，中國藥企License out（對(duì)外許可）交易數(shù)量累計(jì)達(dá)100項(xiàng)，交易金額累計(jì)超過240億美元?？党韧顿Y數(shù)據(jù)亦顯示，2022年，中國創(chuàng)新藥License out交易發(fā)生了44起，披露的交易金額達(dá)到275.50億美元，相比2021年交易總額翻倍。

“出海一定是PD-1的選擇之一。之前沒出海是因?yàn)檫€專注在國內(nèi)，往后只要在國外申報(bào)的費(fèi)用合理，當(dāng)?shù)赜信R床需求，就應(yīng)該出海?！秉S易告訴時(shí)代財(cái)經(jīng)。

歐美市場歷來是中國藥企“出海”的第一選擇，國產(chǎn)PD-1亦不例外。但在過去一年，多家中國藥企在出征美國FDA時(shí)受阻。

2022年3月24日，信達(dá)生物正式收到美國FDA有關(guān)信迪利單抗（商品名：達(dá)伯舒）上市申請(qǐng)審查的完整回復(fù)函。美國FDA認(rèn)為，信達(dá)生物需要為信迪利單抗補(bǔ)充額外的臨床研究數(shù)據(jù)，并建議信迪利單抗直接與申報(bào)適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行對(duì)比，開展多區(qū)域的非劣效性臨床試驗(yàn)，也就是俗稱的“頭對(duì)頭”實(shí)驗(yàn)，而且要以總生存期為終點(diǎn)。

在所有出征美國FDA的國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品里，信迪利單抗是速度最快、走在最前的一個(gè)。上述回復(fù)函的發(fā)出，意味著國產(chǎn)PD-1出海首戰(zhàn)折戟。

在此之后，君實(shí)生物、百濟(jì)神州PD-1“出?！钡纳暾?qǐng)亦被延期。2022年5月2日，君實(shí)生物發(fā)布公告，PD-1抗體特瑞普利單抗注射液的上市申請(qǐng)收到美國FDA的完整回復(fù)函（CRL），要求進(jìn)行一項(xiàng)質(zhì)控流程變更；7月6日，君實(shí)生物宣布重新遞交上市申請(qǐng)，PDUFA日期（即美國FDA完成新藥上市申請(qǐng)審批的截止日期）為12月23日。而百濟(jì)神州在2021年9月13日向美國FDA遞交了PD-1抗體替雷利珠單抗（商品名：百澤安）二線治療ESCC的上市申請(qǐng)，PDUFA日期為2022年7月12日，但直至7月12日也無后續(xù)進(jìn)展。

黃易認(rèn)為，國產(chǎn)PD-1想要進(jìn)入美國市場幾乎不可能，“隨著創(chuàng)新藥的臨床試驗(yàn)越來越復(fù)雜，費(fèi)用越來越高昂，也使得其進(jìn)入美國市場變得更不劃算”。

“在歐美上市的藥品要符合當(dāng)?shù)鼗颊叩男枨?。試?yàn)是多元的，需求亦是多元的，我們不能用亞洲人的數(shù)據(jù)來佐證是否適合歐美人種，這是不科學(xué)的?！彼瘟几嬖V時(shí)代財(cái)經(jīng)，除上述情況以外，歐美市場亦有自己的完備的價(jià)格體系，低價(jià)競爭優(yōu)勢在歐美市場并非亮點(diǎn)。

在歐美市場嚴(yán)格的審批下，中國藥企產(chǎn)品在歐美上市的不確定性增大。

“尤其是在美國，PD-1這類創(chuàng)新藥在美國更多的是依賴商業(yè)保險(xiǎn)，這就要求中國藥企同時(shí)具備對(duì)醫(yī)生和對(duì)商業(yè)保險(xiǎn)方面的銷售團(tuán)隊(duì)。其次，是否能夠達(dá)到銷售的放量也不確定?！敝鞆獙?duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)表示。

盡管如此，國產(chǎn)PD-1還是不會(huì)輕易放棄歐美市場。

百濟(jì)神州2022年財(cái)報(bào)顯示，公司將攜手諾華，盡早推動(dòng)相關(guān)現(xiàn)場核查工作，預(yù)計(jì)美國FDA將于今年內(nèi)做出審評(píng)決議。

根據(jù)君實(shí)生物的北美地區(qū)合作伙伴Coherus披露，美國FDA預(yù)計(jì)將會(huì)在2023年第二季度對(duì)PD-1抑制劑特瑞普利單抗中國生產(chǎn)基地進(jìn)行必要的檢查計(jì)劃，這是美國FDA對(duì)BLA（生物制品許可申請(qǐng)）審查程序的重要一環(huán)。

君實(shí)生物CEO李寧曾在接受時(shí)代財(cái)經(jīng)采訪時(shí)表示，君實(shí)生物目前正在積極準(zhǔn)備迎接美國FDA的現(xiàn)場核查，特瑞普利單抗有望成為第一個(gè)在美國上市的中國PD-1藥物。

在黃易看來，國產(chǎn)PD-1轉(zhuǎn)戰(zhàn)東南亞，實(shí)際上是其在美折戟后不得已而為之的選擇。

“當(dāng)下，東南亞的人口數(shù)量、醫(yī)療需求空間尚廣。此外，東南亞部分國家支付能力相對(duì)較弱，能夠體現(xiàn)國產(chǎn)PD-1質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的優(yōu)勢?！秉S易對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)表示。

當(dāng)下，東盟十國的總?cè)丝谶_(dá)6.6億，占全球人口的8.5%，是中國和印度之后全球人口第三大經(jīng)濟(jì)體，對(duì)創(chuàng)新藥械產(chǎn)品需求巨大。另據(jù)CPhI Insight數(shù)據(jù)顯示，2020年，東南亞醫(yī)藥行業(yè)市場規(guī)模達(dá)400億美元，預(yù)計(jì)未來5年內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)年收入增長將超過11%。

而國產(chǎn)PD-1能否借道東南亞，最終實(shí)現(xiàn)走向全世界，仍有待時(shí)間考驗(yàn)。