文|氨基觀察 方濤之
如何證明一款在研腫瘤藥物的療效？延長(zhǎng)患者生存期（OS）必然是核心目標(biāo)。
不過，由于研發(fā)技術(shù)的發(fā)展，腫瘤患者的生存期顯著延長(zhǎng)，因此實(shí)驗(yàn)組患者總生存期數(shù)據(jù)的獲得周期也被顯著拉長(zhǎng)。
這對(duì)于亟需新治療手段的腫瘤患者來說，或許等不及。在這一背景下，替代終點(diǎn)由此而生。
比如說無進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、無病生存期（DFS）等等。其中，PFS含金量最高，F(xiàn)DA和EMA都接受將FPS的顯著提高，作為藥物獲批的標(biāo)準(zhǔn)。
毫不夸張地說，國(guó)內(nèi)外不少腫瘤藥物，正是憑借著極高的客觀緩解率，拿到了巨額融資，甚至拿到了率先上市的門票。
不過，替代終點(diǎn)終究不是金標(biāo)準(zhǔn)，也不能與金標(biāo)準(zhǔn)掛鉤。哪怕是含金量更高的PFS數(shù)據(jù)，亦是如此。過去一年，在FDA審核變嚴(yán)的趨勢(shì)下，副作用較大以及達(dá)不到金標(biāo)準(zhǔn)要求的藥物相繼退市。
沒有OS優(yōu)勢(shì)的數(shù)據(jù)的腫瘤藥物，舉起手來！
01 伊布替尼“上岸”十年也翻車
對(duì)于通過加速審批通道上市的藥物來說，安全區(qū)已然不再。
在FDA針對(duì)加速審批清掃的“雷霆行動(dòng)”之下，不管是岌岌無名的小藥，還是年銷售額幾十億的重磅藥物，臨床數(shù)據(jù)不合格，都得回爐重造。
最新被要求回爐重造的，是艾伯維的大單品藥物BTK抑制劑伊布替尼。
2013年11月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)伊布替尼治療血癌套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）的上市申請(qǐng)；2017年1月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)伊布替尼治療至少一種既往治療且患有邊緣區(qū)淋巴瘤 (MZL)患者。
讓人沒想到的是，上市十年后還會(huì)出現(xiàn)“翻車”的情況。
4月6日，艾伯維宣布，在美國(guó)自愿撤回伊布替尼的兩項(xiàng)適應(yīng)癥，一項(xiàng)適應(yīng)癥是治療MCL，另一項(xiàng)適應(yīng)癥是治療MZL。
其中MCL是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤，約占所有亞型的5%-10%，影響不算太大；MZL則是一種較為常見的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，發(fā)病率僅次于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤。
這兩項(xiàng)適應(yīng)癥的撤回，雖不足以動(dòng)搖伊布替尼的根基，但在BTK抑制劑江湖競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的今天，如果有得選，艾伯維自然也不會(huì)放棄這兩個(gè)適應(yīng)癥。
伊布替尼“自愿”撤回背后，實(shí)際是伊布替尼在通過加速評(píng)審上市后，驗(yàn)證性臨床的數(shù)據(jù)沒能撞線。
在名為SHINE的三期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了伊布替尼針對(duì)先前未治療MCL患者的表現(xiàn)。艾伯維在2022年ASCO大會(huì)上公布了試驗(yàn)結(jié)果，雖然這項(xiàng)臨床試驗(yàn)到達(dá)了無進(jìn)展生存期這一主要終點(diǎn)，但是與安慰劑相比，伊布替尼帶來了更大的副作用。
具體來說，在中位隨訪84.7個(gè)月時(shí)，伊布替尼組的中位無進(jìn)展生存期為80.6個(gè)月，安慰劑組為52.9個(gè)月。
但是，伊布替尼組的7年總生存率為55.0%，低于安慰劑組的56.8%。原因在于，伊布替尼副作用較大，影響了生存期。治療期間3級(jí)或4級(jí)不良事件的發(fā)生率為81.5%，安慰劑組則為77.3%。
而另一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性MZL的臨床試驗(yàn)SELENE，則未達(dá)到無進(jìn)展生存這一主要終點(diǎn)。
說白了，艾伯維看似“自愿”撤回兩項(xiàng)適應(yīng)癥背后，是FDA對(duì)加速審批藥物加大監(jiān)管的壓力使然。
02 越來越多藥物退市背后
事實(shí)上，過去一段時(shí)間，在FDA的指導(dǎo)下“自愿”撤回適應(yīng)癥的藥物并不在少數(shù)。
2022年11月11日，GSK宣布撤回PARP抑制劑Zejula的部分適應(yīng)癥，以后二線治療中將僅用于有害以及疑似有害的生殖系BRCA突變的卵巢癌患者人群。
這個(gè)決定基于一項(xiàng)III期試驗(yàn)，對(duì)最終總生存期（OS）分析的審查結(jié)果。在最終結(jié)果中，非BRCA突變患者隊(duì)列的OS次要終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為1.06。這意味著，與安慰劑相比Zejula并不能幫助患者獲得更長(zhǎng)的生存期。于是，GSK撤回了Zejula治療二線化療后病情穩(wěn)定卵巢癌患者的適應(yīng)癥。
再近一些，就在本周四，F(xiàn)DA要求Covis Pharma立即撤回其治療早產(chǎn)藥物Makena。
這款藥物于2011年首次獲得加速批準(zhǔn)。上市8年后，Makena才向FDA提交遲到的臨床III期數(shù)據(jù)，試驗(yàn)結(jié)果則顯示，與安慰劑對(duì)比，未能證明該藥物在預(yù)防早產(chǎn)方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。
這導(dǎo)致2019年10月，F(xiàn)DA的咨詢委員會(huì)最終以9比7同意撤銷Makena的上市審批。但AMAG公司（后被Covis Pharma收購(gòu)）并未放棄，一直在進(jìn)行上訴。不過，最終FDA還是以14-1的投票結(jié)果，支持撤回該藥物。
這些退市的例子，只是一個(gè)開始，真正的風(fēng)暴或許還在醞釀之中。FDA不僅意在對(duì)于已經(jīng)通過加速審批上市的藥物來一次大清掃，對(duì)于未來申請(qǐng)上市的藥物的審批，也越來越嚴(yán)格。
4月5日，阿斯利康名為DUO-O的三期臨床取得成功，這項(xiàng)試驗(yàn)旨在評(píng)估 Imfinzi 聯(lián)合含鉑化療、貝伐珠單抗后給予 Imfinzi 和貝伐珠單抗（伴或不伴 Lynparza）維持治療，在新確診的無腫瘤 BRCA 突變的晚期卵巢癌患者中的療效和安全性。
結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，Lynparza、Imfinzi、化療和貝伐珠單抗聯(lián)合療法可在統(tǒng)計(jì)學(xué)與臨床上顯著改善患者的無進(jìn)展生存期 (PFS)，達(dá)到主要研究終點(diǎn)。
按理說，這應(yīng)該是一件值得慶祝的事情，但分析師們卻并不認(rèn)為阿斯利康的藥物能夠成功獲批上市。
分析師Graybosch 在周四的一份報(bào)告中寫道，F(xiàn)DA 可能希望等待DUO-O提供更成熟的總體生存數(shù)據(jù)，再支持這一療法上市。
在這一系列的藥物適應(yīng)癥撤回、FDA監(jiān)管趨嚴(yán)背后的真實(shí)原因是，越來越多的事實(shí)證明，諸多替代終點(diǎn)都與OS這一金標(biāo)準(zhǔn)畫不上等號(hào)。
03 總生存期是第一生產(chǎn)力
無可質(zhì)疑，OS是評(píng)價(jià)腫瘤藥物效果的金標(biāo)準(zhǔn)。但是隨著研發(fā)技術(shù)的發(fā)展，腫瘤患者的生存期顯著延長(zhǎng)，因此實(shí)驗(yàn)組患者總生存期數(shù)據(jù)的獲得，周期也被顯著拉長(zhǎng)。
尤其是一些惰性腫瘤而言，想要達(dá)到總生存期這一終點(diǎn)所需要的時(shí)間更長(zhǎng)，患者很可能在等待中，錯(cuò)失使用新療法機(jī)會(huì)。
所以通過PFS、ORR這樣所需時(shí)間更短的替代終點(diǎn)，讓藥物獲得加速審批上市的途徑，便長(zhǎng)期對(duì)藥企敞開。
但是FDA的一片苦心，卻被一些藥企當(dāng)作了捷徑。一些藥企利用替代終點(diǎn)使得藥物獲得加速審批后，便開始犯起了拖延癥，對(duì)于驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)遲遲不開始。
問題的關(guān)鍵在于，替代終點(diǎn)與金標(biāo)準(zhǔn)總生存期之間是難以畫上等號(hào)的。也就是說，不進(jìn)行確證性實(shí)驗(yàn)，得不出總生存期這一主要終點(diǎn)，就無法證實(shí)藥物帶給患者的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。
就在今年3月，包括FDA腫瘤學(xué)卓越中心主任Richard Pazdur在內(nèi)多為FDA官員，一起發(fā)布了一篇名為《不可調(diào)和的差異：緩解率、無進(jìn)展生存期和總生存期之間的差異》的文章。
在文章中，這些FDA官員強(qiáng)調(diào)了對(duì)ORR和PFS作為OS替代終點(diǎn)能力的擔(dān)憂。FDA的官員們也列出了諸多臨床試驗(yàn)，在這些試驗(yàn)中，替代終點(diǎn)不僅沒有顯示出OS的顯著改善，而且還顯示出潛在的危害。
因此，F(xiàn)DA官員們也表示，無論是使用哪一個(gè)替代終點(diǎn)，最終都必須仔細(xì)評(píng)估 OS這一金標(biāo)準(zhǔn)。
至于未來臨床終點(diǎn)選擇風(fēng)向，F(xiàn)DA的官員們表示，2023 年將會(huì)舉辦一系列研討會(huì)，來研究替代終點(diǎn)的作用、與 OS 的關(guān)系，并且就如何讓評(píng)估癌癥療法的風(fēng)險(xiǎn)和收益做出更明智的決策。
不過可以肯定的是，對(duì)于藥企來說改變已經(jīng)發(fā)生，不管是選擇哪一個(gè)臨床替代終點(diǎn)都要牢記，總生存期都是推動(dòng)臨床試驗(yàn)走向成功的第一生產(chǎn)力。