文｜氨基觀察

1992年，為了應(yīng)對(duì)當(dāng)時(shí)的HIV-AIDS危機(jī)，F(xiàn)DA推出了藥物加速審批路徑?；谶@一路徑，藥物可以通過單臂臨床試驗(yàn)、替代終點(diǎn)獲批上市。

不可否認(rèn)，通過單臂試驗(yàn)獲得加速審批縮短了藥物的上市時(shí)間，滿足了一些緊迫的臨床需求。但加速審批的另一面是，通過單臂試驗(yàn)獲得加速審批的藥物也存在著無法避免的局限性，比如未能發(fā)現(xiàn)罕見的不良事件，對(duì)腫瘤進(jìn)展和生存時(shí)間的了解有限等。

并且，不少通過加速審批上市的藥物，最夠也未能證明自己的臨床獲益。據(jù)《英國醫(yī)學(xué)雜志》2021年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，自FDA在1992年建立其加速批準(zhǔn)藥物途徑以來，在253種獲批藥物中，近一半的藥物尚未被確認(rèn)為臨床有效。

尤其是在百健的阿爾茨海默病藥物 Aduhelm通過加速審批上市后，該路徑受到的質(zhì)疑更是甚囂塵上。

面對(duì)質(zhì)疑，F(xiàn)DA也行動(dòng)了起來，收緊加速審批路徑。3月27日，F(xiàn)DA發(fā)布了《腫瘤藥物加速審批的臨床設(shè)計(jì)指南草案》，下稱《草案》。

在《草案》中FDA強(qiáng)調(diào)，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是藥物獲得加速審批的金標(biāo)準(zhǔn)，而單臂臨床試驗(yàn)將只在特定情況下使用。同時(shí)，F(xiàn)DA還要求藥企在提交藥物加速審批的同時(shí)，要開展驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)。

過去，加速審批為藥企提供了一條省錢、省時(shí)的捷徑。但隨著《草案》的出臺(tái)，這條捷徑正面臨關(guān)閉，想要走這條路的藥企需要花費(fèi)更長時(shí)間，更多金錢在藥物臨床試驗(yàn)中。

那么，未來在美國藥企要想申請(qǐng)加速審批究竟要如何做？對(duì)此，《草案》也給出了以下指導(dǎo)建議：

/ 01 /針對(duì)以隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)支持加速審批的建議

對(duì)于想要以隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)獲得加速審批的藥物，F(xiàn)DA建議藥企可以進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，也可以進(jìn)行兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

如果想要通過兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)獲得加速審批的藥物，F(xiàn)DA表示，一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)可以用諸如響應(yīng)率的早期終點(diǎn)，以申請(qǐng)加速審批。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)則用無進(jìn)展生存期(PFS)或總生存期(OS)等長期終點(diǎn)，以證明藥物的效果。

不過，證明藥物效果的臨床試驗(yàn)，需要在藥物提交加速審批之前進(jìn)行。

如果藥企計(jì)劃進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來支持加速審批，并證明藥物的長期效果，那么藥企應(yīng)在開始試驗(yàn)前仔細(xì)評(píng)估可用的初步臨床數(shù)據(jù)。

包括選擇一個(gè)適當(dāng)可行的加速審批終點(diǎn)，可以在疾病的早期和試驗(yàn)進(jìn)行的早期進(jìn)行評(píng)估；保持臨床試驗(yàn)的完整性，盡量避免引入偏差因素等。如果藥物開發(fā)計(jì)劃旨在評(píng)估一種聯(lián)合方案，那么藥企應(yīng)證明每種成分作用的方法。

FDA也提醒藥企，加速批準(zhǔn)的一個(gè)要求是，藥物必須證明對(duì)替代終點(diǎn)或中間臨床終點(diǎn)的影響，合理地可能預(yù)測(cè)臨床獲益，并提供比現(xiàn)有治療方法有意義的優(yōu)勢(shì)。

FDA評(píng)估藥物是否達(dá)到這一要求根據(jù)的是，臨床終點(diǎn)顯示出的治療效果的統(tǒng)計(jì)顯著性和臨床意義、對(duì)照組是否代表適當(dāng)?shù)目捎弥委煛?/p>

如果從試驗(yàn)開始以來，疾病的治療情況已經(jīng)發(fā)生了變化，比如，對(duì)照組的治療不再是最佳療法，那么藥企需要與FDA討論是否繼續(xù)提交藥物加速批準(zhǔn)申請(qǐng)，還是推遲提交申請(qǐng)。值得注意的是，現(xiàn)有最佳療法的時(shí)間界定，是要以監(jiān)管做決定的時(shí)間為準(zhǔn)，而不是以試驗(yàn)開始的時(shí)候?yàn)闇?zhǔn)。

/ 02 /針對(duì)以單臂試驗(yàn)支持加速審批的建議

當(dāng)然了，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)雖然是“金標(biāo)準(zhǔn)”，但在特定的臨床和監(jiān)管背景下，用單臂試驗(yàn)支持加速批準(zhǔn)也是可以的，不過這需要與FDA討論得出最終結(jié)論。

如果想要以單臂試驗(yàn)獲得加速審批，那么在針對(duì)腫瘤藥物開展的單臂臨床試驗(yàn)中，通常選擇響應(yīng)率作為支持加速批準(zhǔn)的常用終點(diǎn)。藥企如果想要使用新的藥物評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，或者修改現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該提供強(qiáng)有力的基本理論支持，并在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段與FDA討論。

在療效上，申請(qǐng)加速批準(zhǔn)的藥物，需要比目前可用的藥物更具優(yōu)勢(shì)（包括療效優(yōu)勢(shì)）。為了證明這一點(diǎn)，申辦方應(yīng)該與可用藥物的歷史臨床研究進(jìn)行詳細(xì)對(duì)比。在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的過程中，試驗(yàn)的時(shí)間框架、試驗(yàn)規(guī)模、試驗(yàn)人群的臨床和人口學(xué)特征，以及反應(yīng)評(píng)估中的任何潛在偏差，都是評(píng)估歷史試驗(yàn)適用性時(shí)要考慮的一些因素。

在樣本量的選擇上，需要對(duì)相應(yīng)時(shí)間、藥物不良事件進(jìn)行充分考慮。此外，臨床試驗(yàn)中樣本量和反應(yīng)分析總體應(yīng)預(yù)先規(guī)定。由于大多數(shù)單臂試驗(yàn)的規(guī)模較小，分析人群通常預(yù)計(jì)為整個(gè)試驗(yàn)人群。即便是只接受過一劑研究藥物的患者也需要被被納入分析人群。

在沒有預(yù)先指定的計(jì)劃的情況下，應(yīng)該避免多次增加研究樣本量，以免在療效評(píng)估中導(dǎo)致偏差。

同時(shí)，需要考慮隨訪時(shí)間。當(dāng)以緩解率作為試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)，需要考慮隨訪時(shí)間，以充分表征特定疾病環(huán)境下的反應(yīng)率和反應(yīng)的持久性。大多數(shù)情況下，大部分反應(yīng)者需要在反應(yīng)后至少隨訪6個(gè)月，以確定反應(yīng)的持久性。

一般來說，在單臂臨床試驗(yàn)中，F(xiàn)DA將緩解率定義為部分緩解和完全緩解的總和，這也是藥物抗腫瘤活性的直接衡量標(biāo)準(zhǔn)。病情穩(wěn)定、臨床獲益率(如緩解率+穩(wěn)定疾病> 6個(gè)月)等指標(biāo)不應(yīng)該用來評(píng)估藥物有效率。

/ 03 / 針對(duì)加速批準(zhǔn)后的確認(rèn)性試驗(yàn)的建議

對(duì)于獲得加速批準(zhǔn)的腫瘤藥物，F(xiàn)DA要求藥企在藥物上市后進(jìn)行驗(yàn)證性試驗(yàn)，來驗(yàn)證和描述藥物是否真正達(dá)到預(yù)期的臨床獲益。

同時(shí)，F(xiàn)DA可能會(huì)酌情要求，藥企驗(yàn)證藥物臨床療效的研究在藥物批準(zhǔn)上市之前進(jìn)行，或是在藥物批準(zhǔn)后的指定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行。特別是以單臂試驗(yàn)獲得加速批準(zhǔn)的藥物，上市后可能需要單獨(dú)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來評(píng)估PFS或者OS。