文｜氨基觀察
生物科技，是未來(lái)亦是未知。
創(chuàng)新，則有著矛盾而迷人的兩面性，不到最后一刻，永遠(yuǎn)不能對(duì)一款藥物下結(jié)論。
即便是一款看上去已經(jīng)希望不大的藥物，經(jīng)過(guò)藥物研發(fā)人員的妙手，也有可能再逢春。CTLA-4抑制劑便是典型。
作為全球首個(gè)問(wèn)世的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，CTLA-4抑制劑問(wèn)世即高點(diǎn)。由于嚴(yán)重的安全問(wèn)題及單藥療效的局限，再加上后來(lái)者PD-1抑制劑的超強(qiáng)表現(xiàn)，CTLA-4抑制劑陷入低谷。
不過(guò)，研發(fā)人員從未放棄CTLA-4這一靶點(diǎn)。難產(chǎn)18年后，第二款CTLA-4抑制劑終于上市；不久前，BioNTech以高達(dá)2億美元的首付款，與昂科免疫就CTLA-4抑制劑ONC-392達(dá)成合作。二代CTLA-4抑制劑開始走向舞臺(tái)。
CTLA-4抑制劑的浮沉，只是創(chuàng)新藥研發(fā)徘徊于生死線上的一個(gè)縮影。將創(chuàng)新的科研/技術(shù)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化成產(chǎn)業(yè)，轉(zhuǎn)化過(guò)程充滿不確定，有的迅速成功，有的黯然退場(chǎng)，更有的蹉跎百年。
在“下一個(gè)PD-1”的驅(qū)使下，IDO抑制劑高開低走，大藥廠紛紛押注，卻在5年間從倍受追捧，走到臨床失敗無(wú)人問(wèn)津的地步；潛力十足的LAG-3抑制劑，成藥性反復(fù)被質(zhì)疑，歷經(jīng)30年才得以通過(guò)聯(lián)合療法問(wèn)世；TIGIT靶點(diǎn)從明日之星再到多次臨床失利暴擊，陰霾重重，前后也不過(guò)三四年光景……
不止是免疫療法與癌癥，當(dāng)下如日中天的生物導(dǎo)彈ADC，穿越百年才走進(jìn)現(xiàn)實(shí)，歷經(jīng)三代藥物更迭才見曙光；阿爾茲海默癥，近20年無(wú)數(shù)藥企前赴后繼，砸下一個(gè)數(shù)千億美金“天坑”后，Aβ單抗的前景仍有待觀察。
開創(chuàng)性的研究往往如技術(shù)觸發(fā)點(diǎn)一樣，導(dǎo)致科學(xué)研究的爆炸式增長(zhǎng)，但死神之于創(chuàng)新藥本就如影隨形。或許，也唯有抱著向死而生的信念，才能在創(chuàng)新藥研發(fā)的競(jìng)技場(chǎng)殺出一條血路。
/ 01 / CTLA-4的高光與低谷
任何領(lǐng)域，第一名往往容易被人熟知，并在歷史長(zhǎng)河中留下深深印記。免疫療法的發(fā)展則是例外，第二名PD-1有著遠(yuǎn)超第一名CTLA-4的聲名。
在免疫檢查點(diǎn)的發(fā)展歷程中，第 個(gè)被確定的是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）。1996年，Leach、Krummel和Allison發(fā)現(xiàn)，小鼠的CTLA-4抗體可以誘導(dǎo)移植物的免疫排斥反應(yīng)。
隨后，關(guān)于這個(gè)靶點(diǎn)研究開始展開。1999年靶向CTLA-4的伊匹木單抗（Yervoy）誕生，在臨床研究的推進(jìn)下患者獲益逐漸明確；2011年3月25日，Yervoy（Y藥）在美國(guó)獲批上市，成為全球首款免疫檢查點(diǎn)抑制劑。
這是CTLA-4靶點(diǎn)的高光時(shí)刻。但頭頂首款免疫療法的光環(huán)，卻沒能讓Y藥得意多久。
上市初期，Y藥對(duì)于黑色素瘤的治療療效突出，能夠有效延長(zhǎng)患者的生存期，但與此同時(shí)，Y藥也出現(xiàn)了極高的副作用。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表明，Y藥引起的免疫相關(guān)不良事件出現(xiàn)在多達(dá)60%的患者中，其中10-30%被評(píng)定為極其嚴(yán)重的癥狀。
這是由于，CTLA-4本身具有正常的生理功能，缺乏CTLA-4會(huì)導(dǎo)致人體出現(xiàn)嚴(yán)重免疫相關(guān)不良事件。而Y藥則會(huì)將細(xì)胞表面的CTLA-4帶到溶酶體中降解，導(dǎo)致人體CTLA-4缺乏，由此導(dǎo)致嚴(yán)重免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)。
在安全性桎梏下，CTLA-4抑制劑雖然抗腫瘤作用顯著，但是用藥安全窗口極窄，很難通過(guò)單藥發(fā)揮效果。這也使得，CTLA-4抑制劑對(duì)抗腫瘤的真實(shí)實(shí)力一直被壓制。
隨著PD-1的問(wèn)世，Y藥的光環(huán)進(jìn)一步淡去。
2014年，PD-1抑制劑K藥、O藥相繼問(wèn)世。與CTLA-4抑制劑相比，PD-1抑制劑有著更好的安全性，更強(qiáng)的效果。兩相對(duì)比之下，CTLA-4曾經(jīng)的擁躉者紛紛轉(zhuǎn)戰(zhàn)PD-1。
截至目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)5款PD-1抑制劑上市，而獲批上市的CTLA-4抑制劑僅有2款，第二款抑制劑的獲批還是在2022年。
在銷售額上，PD-1更是與CTLA-4拉開了巨大差距。2022年，PD-1抑制劑之王K藥的銷售額超過(guò)209億美元，而同期Y藥的銷售額不過(guò)21.31億美元。
不過(guò)，作為前輩的CTLA-4抑制劑也具有強(qiáng)勁的韌性。在浮浮沉沉數(shù)年之后，CTLA-4抑制劑又開始“復(fù)活”了。
時(shí)隔11年，CTLA-4抑制劑市場(chǎng)，終于又迎來(lái)了新鮮血液。2022年，阿斯利康CTLA-4抑制劑tremelimumab在美國(guó)獲批上市，成為全球第二款獲批上市的CTLA-4抑制劑。
3月21日，CTLA-4領(lǐng)域迎來(lái)了一筆久違的重磅交易。BioNTech以高達(dá)2億美元的首付款，與昂科免疫就CTLA-4抑制劑ONC-392達(dá)成合作。
久違的新藥問(wèn)世、重磅交易，都透露出一個(gè)訊息，沉寂已久的CTLA-4抑制劑正在蘇醒。那么，是什么使得一個(gè)已經(jīng)被冷落多年的老靶點(diǎn)，老樹發(fā)新芽？
/ 02 / 新機(jī)制、新技術(shù)的“救贖”
答案在于新技術(shù)、新機(jī)制的“救贖”。
CTLA-4抑制劑的機(jī)制頗為復(fù)雜，即便如今，科學(xué)家對(duì)CTLA-4抑制劑的機(jī)制也并未完全洞察清楚。
目前，針對(duì)CTLA-4抑制劑機(jī)制主要有兩種不同的學(xué)說(shuō)。
一種學(xué)說(shuō)是“條件性激活派”。該學(xué)說(shuō)強(qiáng)調(diào)，CD28可以激活T細(xì)胞，而CTLA-4會(huì)與CD28競(jìng)爭(zhēng)并阻斷T細(xì)胞激活，導(dǎo)致T細(xì)胞的活化受到抑制。CTLA-4抑制劑則可以通過(guò)阻斷CTLA-4，從而重新激活T細(xì)胞分化、增殖為效應(yīng)T細(xì)胞，以對(duì)抗腫瘤。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，CTLA-4抑制劑可以松開免疫系統(tǒng)的剎車，Y藥的開發(fā)便是根據(jù)這一理論。
另一種學(xué)說(shuō)是“Treg派”。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，CTLA-4抑制劑是通過(guò)抗體Fc受體介導(dǎo)的ADCC及ADCP效應(yīng)，清除高表達(dá)CTLA-4的腫瘤局部Treg，解除Treg的免疫抑制效應(yīng)，以達(dá)到對(duì)抗腫瘤的效果。
Treg細(xì)胞是一種抑制免疫功能的細(xì)胞，當(dāng)T細(xì)胞與感染之間的戰(zhàn)爭(zhēng)結(jié)束后，Treg細(xì)胞就會(huì)發(fā)出攻擊停止信號(hào)，從而抑制免疫效應(yīng)。
在這一理論支撐下，新機(jī)制的CTLA-4抑制劑也處于研發(fā)中。比如，百時(shí)美施貴寶新開發(fā)的第二代CTLA-4抑制劑BMS-986218，便是在Y藥的基礎(chǔ)上進(jìn)行改造，通過(guò)Fc修飾來(lái)增強(qiáng)ADCC功能消除Treg。
昂科免疫的ONC-392同樣是“Treg派”代表，其是一個(gè)酸性敏感型CTLA-4抑制劑。在正常組織、器官境的PH下，其能夠和CTLA-4發(fā)生強(qiáng)烈的相互作用。
當(dāng)PH值小于6，也就是處于腫瘤的酸性微環(huán)境中時(shí)，ONC-392則會(huì)迅速與CTLA-4分子分離，使CTLA-4避免被抗體誘導(dǎo)的溶酶體降解。通過(guò)這種方式，CTLA-4便不會(huì)被溶酶體降解，從而降低了CTLA-4抑制劑的毒性。
可以看到，通過(guò)新機(jī)制研發(fā)的CTLA-4抑制劑，正在試圖突破CTLA-4的安全性桎梏。
除了新學(xué)說(shuō)的出現(xiàn)，新技術(shù)的出現(xiàn)也在推動(dòng)著CTLA-4抑制劑的發(fā)展。
比如百時(shí)美施貴寶研發(fā)的CTLA-4抑制劑BMS-986249。這一藥物結(jié)合了CytomX公司的probody（前抗體）技術(shù)，在單抗上連接了一個(gè)掩蔽肽。改造后，BMS-986249在酸性環(huán)境下具有較強(qiáng)的結(jié)合活性，而在中性環(huán)境中其結(jié)合能力很大幅度降低。通過(guò)這種方式，BMS-986249得以有較好的安全性。
正是在新技術(shù)、新機(jī)制的雙重推動(dòng)下，此前遇冷的CTLA-4抑制劑，獲得了新生的機(jī)會(huì)。
/ 03 / 向死而生的創(chuàng)新藥
對(duì)于CTLA-4抑制劑來(lái)說(shuō)，這一出“復(fù)活記”還未到終章。
如今CTLA-4抑制劑熱度回升不假，但是在CTLA-4抑制劑作用機(jī)制尚未被徹底洞悉之前，無(wú)論是哪一條路，均存在著失敗的風(fēng)險(xiǎn)。
這才符合創(chuàng)新藥研發(fā)的規(guī)律。事實(shí)上，百時(shí)美施貴寶在2022年年報(bào)中，砍掉了處于臨床2期的CTLA-4藥物BMS986218。
大藥企的一舉一動(dòng)向來(lái)是行業(yè)的風(fēng)向標(biāo)，尤其是在CTLA-4抑制劑領(lǐng)域，百時(shí)美施貴寶更是當(dāng)之無(wú)愧的領(lǐng)頭羊。如今領(lǐng)頭羊放棄一款處于臨床二期的CTLA-4抑制劑，背后蘊(yùn)藏的風(fēng)險(xiǎn)不可忽略。
CTLA-4能否真正活過(guò)來(lái)，還需要更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)給出答案。
但不管怎么說(shuō)，CTLA-4已經(jīng)重新站上舞臺(tái)，藥企們對(duì)于CTLA-4抑制劑的探索仍在繼續(xù)。國(guó)內(nèi)方面，天演藥業(yè)、信達(dá)生物、和鉑醫(yī)藥等均在研發(fā)第二代CTLA-4抑制劑。只要有人還在探索，CTLA-4重現(xiàn)昔日高光的機(jī)會(huì)，也就仍然存在。
復(fù)盤CTLA-4抑制劑的經(jīng)歷，你會(huì)發(fā)現(xiàn)，這并不令人陌生。創(chuàng)新藥研發(fā)史上，最不缺的就是跌宕起伏的藥物研發(fā)故事，在失敗和成功的邊緣上打轉(zhuǎn)的靶點(diǎn)比比皆是。
起伏之中，總有人在堅(jiān)守，投入精力、財(cái)力，持續(xù)進(jìn)行藥物的優(yōu)化設(shè)計(jì)，驗(yàn)證靶點(diǎn)的可行性，這才有了藥物的最終成功。
這個(gè)過(guò)程，充滿了挫折、不確定性和質(zhì)疑。有時(shí)候希望越大失望越大，有時(shí)候柳暗花明又一村。
然而，種種挑戰(zhàn)與風(fēng)險(xiǎn)，不會(huì)改變?nèi)祟惤】岛涂沙掷m(xù)性方面的持續(xù)需求。
創(chuàng)新藥的發(fā)展，從來(lái)都是螺旋上升的；生物科技的前景，也從未如此光明。隨著新技術(shù)、新機(jī)制的出現(xiàn)，那些曾經(jīng)被否定的藥物，也有可能重新煥發(fā)新的光芒。
只要那些敢于直面研發(fā)領(lǐng)域出現(xiàn)的各種問(wèn)題，變挑戰(zhàn)為機(jī)遇的奮斗者仍在堅(jiān)持，那么希望就在。