文｜觀察未來(lái)科技
新冠疫情推動(dòng)了mRNA疫苗技術(shù)的成熟應(yīng)用，采用了mRNA技術(shù)的 Moderna的疫苗、以及BioNTech和輝瑞合作開(kāi)發(fā)的疫苗有效性都達(dá)到約95%。2021年2月24日，麻省理工科技評(píng)論評(píng)選的“全球十大突破性技術(shù)”中，mRNA疫苗赫然在列。還有業(yè)內(nèi)人士根據(jù)此將mRNA技術(shù)稱為點(diǎn)亮科技樹(shù)的創(chuàng)舉。
不過(guò)，到目前為止，mRNA雖然被認(rèn)為能夠有效預(yù)防病毒感染，但卻無(wú)法表現(xiàn)出對(duì)細(xì)菌的效果——要知道，細(xì)菌感染也是歷史上許多大流行疾病的原因，比如黑死病?，F(xiàn)在，來(lái)自以色列的研究團(tuán)隊(duì)卻表示，他們成功研制出了針對(duì)致命細(xì)菌的mRNA疫苗。未來(lái)，人們就可以通過(guò)mRNA疫苗來(lái)對(duì)抗細(xì)菌感染，mRNA技術(shù)或許還將幫助人們解決耐抗生素細(xì)菌的問(wèn)題。
我們?yōu)槭裁葱枰猰RNA疫苗？
人體免疫系統(tǒng)是一個(gè)以功能作為定義的系統(tǒng)。其中，免疫系統(tǒng)可分為固有性和獲得性免疫。
通常，抵御外源性入侵物質(zhì)的第一道防線是固有性免疫，固有免疫又可分為外部防御和內(nèi)部防御。外部防御的典型是皮膚以及黏膜；若外部防御被突破，內(nèi)部防御將筑起第二道防線，包括吞噬細(xì)胞、抗微生物蛋白質(zhì)、自然殺手細(xì)胞等。
若固有免疫無(wú)法成功防御入侵，獲得性免疫則會(huì)啟動(dòng)。由于獲得性免疫具有特異性，因此針對(duì)特定入侵物質(zhì)的防御效果較為明顯。常見(jiàn)的獲得性免疫可分為體液免疫和細(xì)胞免疫。目前，幾乎所有疫苗的最終目的都是激活此處所提到的獲得性免疫，即通過(guò)遞送抗原，使人體自發(fā)形成特異性免疫反應(yīng)。
疫苗通過(guò)遞送抗原激發(fā)人體特異性免疫反應(yīng)。但與自然界中病原體入侵形成免疫記憶不同，疫苗往往只遞送無(wú)毒無(wú)害的某一抗原片段進(jìn)入人體?？乖旧硎菬o(wú)害的，可視作一種標(biāo)識(shí)，供免疫細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別。因此，疫苗本身并不帶有毒性。
疫苗發(fā)明至今，預(yù)防了數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的疾病并挽救無(wú)數(shù)生命。傳統(tǒng)的疫苗方法，例如減毒活病原體和滅活病原體以及亞單位疫苗，可提供針對(duì)各種危險(xiǎn)傳染病的持久保護(hù)。由于廣泛使用疫苗，天花病毒已被徹底根除，脊髓灰質(zhì)炎、麻疹和其他兒童疾病的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)大幅減少。
然而，盡管取得很多成功，但針對(duì)各種傳染性病原體的疫苗開(kāi)發(fā)仍然存在重大障礙，尤其是那些能夠更好地逃避適應(yīng)性免疫反應(yīng)的病原體。此外，對(duì)于大多數(shù)新興病毒的疫苗而言，主要障礙不是傳統(tǒng)方法的有效性，而是需要更快速的開(kāi)發(fā)和大規(guī)模部署。mRNA為滿足這一新的需求提供了可能。
mRNA，也叫信使RNA，負(fù)責(zé)傳遞DNA中儲(chǔ)存的遺傳信息，指導(dǎo)細(xì)胞中蛋白質(zhì)的合成。相較于DNA，mRNA就像是說(shuō)明書，能夠指導(dǎo)自身細(xì)胞生產(chǎn)出特定的蛋白，但是mRNA的改變不會(huì)被分裂產(chǎn)生的新細(xì)胞繼承，也不會(huì)遺傳至下一代個(gè)體中。mRNA疫苗利用了兩步表達(dá)的機(jī)理，使疫苗在不改變DNA序列的同時(shí)，為人體免疫系統(tǒng)的激活提供更準(zhǔn)確的抗原蛋白，以及更持久的抗原體內(nèi)留存時(shí)間，使被激活的特異性免疫更精準(zhǔn)，同時(shí)免疫效果得到鞏固。
與傳統(tǒng)疫苗相比，一方面，mRNA疫苗理論上可以滿足所有遺傳信息的要求，以編碼和表達(dá)各種蛋白質(zhì)。mRNA疫苗可以通過(guò)修飾mRNA序列來(lái)優(yōu)化疫苗開(kāi)發(fā)效率，與其他類型的疫苗修飾方法相比，這是一種更方便的方法。
此外，盡管編碼的抗原不同，但大多數(shù)mRNA疫苗的生產(chǎn)和純化過(guò)程非常相似，因此，開(kāi)發(fā)其他相似的mRNA疫苗有可能被標(biāo)準(zhǔn)化，利用體外轉(zhuǎn)錄也使mRNA疫苗的生產(chǎn)更加容易。也就是說(shuō)，mRNA疫苗更可能節(jié)省疫苗開(kāi)發(fā)的時(shí)間和成本。比如，從新冠病毒（SARS-CoV-2）的基因組序列公布到新冠mRNA疫苗進(jìn)行臨床試驗(yàn)，只花了63天時(shí)間。
另一方面，與基于DNA的疫苗相比，mRNA疫苗可以在不進(jìn)入細(xì)胞核的情況下更有效地表達(dá)靶蛋白，因?yàn)樗鼈冊(cè)诩?xì)胞質(zhì)中表達(dá)，因而更具安全性。DNA 疫苗需要將包裹的有效成分遞送通過(guò)多層屏障導(dǎo)致有效成分難以進(jìn)入反應(yīng)場(chǎng)所，免疫激活更難。mRNA 疫苗導(dǎo)入的外源物質(zhì)不需進(jìn)入細(xì)胞核，發(fā)生外源遺傳片段逆轉(zhuǎn)錄進(jìn)入人體自身DNA的概率較小。
可以說(shuō)，基于mRNA的疫苗，具有傳統(tǒng)治療方法無(wú)可相比的優(yōu)越性，這也是為什么mRNA疫苗廣受關(guān)注的原因。
首個(gè)針對(duì)細(xì)菌的mRNA疫苗
既然mRNA疫苗這么好用，那么為什么直到疫情出現(xiàn)，mRNA疫苗才真正走向我們，又為什么直到今天，世界上都沒(méi)有一款成熟的針對(duì)細(xì)菌的mRNA疫苗？
事實(shí)上，針對(duì)mRNA的研究已有20年，在遇到新冠之前，研究人員已經(jīng)嘗試用mRNA疫苗來(lái)預(yù)防流感、呼吸道合胞病毒（RSV）和HIV等，只不過(guò)，由于mRNA疫苗制備過(guò)程中的遞送、脫靶效應(yīng)和免疫原性等關(guān)鍵問(wèn)題，mRNA疫苗技術(shù)遲遲難以獲得成功，而疫情的出現(xiàn)使得科學(xué)家們也把注意力轉(zhuǎn)向了mRNA疫苗，并推動(dòng)其研發(fā)與應(yīng)用。
雖然mRNA疫苗在疫情期間展現(xiàn)出良好的預(yù)防效果，但是，目前的mRNA疫苗——包括部分新冠疫苗，僅能有效預(yù)防病毒感染，而對(duì)細(xì)菌無(wú)效。病毒依賴宿主細(xì)胞繁殖，將自己的mRNA分子插入人體細(xì)胞，并以人體細(xì)胞為工廠，基于自己的遺傳物質(zhì)生產(chǎn)病毒蛋白，實(shí)現(xiàn)自我復(fù)制。mRNA疫苗就模擬了這一過(guò)程，科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室合成出同樣的mRNA分子，將其包裹在脂質(zhì)納米顆粒中。接種疫苗后，脂質(zhì)會(huì)黏附于人體細(xì)胞，細(xì)胞開(kāi)始生產(chǎn)病毒蛋白質(zhì)，免疫系統(tǒng)提前熟悉了這些蛋白質(zhì)后，未來(lái)接觸到真的病毒就可以發(fā)揮保護(hù)作用。
細(xì)菌的情況則完全不同：它們無(wú)需依賴人體細(xì)胞制造自身蛋白質(zhì)。而且，由于人類和細(xì)菌的進(jìn)化完全不同，即使基于相同的基因序列，細(xì)菌制造的蛋白質(zhì)也可能與人類細(xì)胞的蛋白質(zhì)有所差異。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，病毒是利用宿主細(xì)胞來(lái)生產(chǎn)蛋白質(zhì)，這意味著病毒自身的蛋白和我們通過(guò)mRNA疫苗在人體細(xì)胞中產(chǎn)生的蛋白是一樣的。
而細(xì)菌則不是，即便研究人員試圖在人類細(xì)胞中合成細(xì)菌的蛋白質(zhì)，但這些細(xì)菌蛋白質(zhì)誘導(dǎo)的抗體水平很低，普遍缺乏保護(hù)性免疫作用。這是因?yàn)椋M管基于相同的基因信息，細(xì)菌自己翻譯的蛋白質(zhì)和實(shí)驗(yàn)室中合成的蛋白質(zhì)是相同的，但人類細(xì)胞中翻譯的蛋白質(zhì)在從細(xì)胞中分泌時(shí)發(fā)生了重大改變，即所謂的“翻譯后修飾”，例如糖基化修飾，這會(huì)導(dǎo)致利用mRNA在人體內(nèi)表達(dá)的細(xì)菌蛋白質(zhì)與細(xì)菌自身的蛋白質(zhì)有差異，從而導(dǎo)致其不能很好地誘導(dǎo)免疫保護(hù)作用。
在這樣的情況下，為了解決這個(gè)難題，來(lái)自以色列的研究團(tuán)隊(duì)明了一種針對(duì)致命鼠疫菌的快速、完全保護(hù)的mRNA-LNP疫苗。目前的研究結(jié)果表明，mRNA-LNP平臺(tái)可以用于開(kāi)發(fā)針對(duì)細(xì)菌病原體的有效疫苗。
研究人員開(kāi)發(fā)了一種基于鼠疫耶爾森菌的F1莢膜抗原的mRNA-LNP疫苗，通過(guò)mRNA序列優(yōu)化、GC含量設(shè)計(jì)及抗原設(shè)計(jì)，該mRNA疫苗能夠在小鼠中引發(fā)體液免疫和細(xì)胞免疫，單劑接種后能對(duì)致命的鼠疫耶爾森菌感染提供快速且100%的保護(hù)——這也是世界首個(gè)針對(duì)人類致命細(xì)菌的mRNA候選疫苗。
抗生素耐藥性的新解法
對(duì)于首次開(kāi)發(fā)出能夠針對(duì)致命細(xì)菌的mRNA疫苗，研究團(tuán)隊(duì)表示，這項(xiàng)新技術(shù)可以快速開(kāi)發(fā)有效的細(xì)菌感染疾病的疫苗，考慮到全球正在出現(xiàn)的抗生素耐藥性危機(jī)以及缺乏有效的常規(guī)療法和候選疫苗，這項(xiàng)研究具有重大意義及應(yīng)用前景。
要知道，我們生活的世界里有著許多致病細(xì)菌，但還沒(méi)有相應(yīng)的疫苗。此外，過(guò)去幾十年里由于抗生素的過(guò)度使用，許多細(xì)菌產(chǎn)生了抗生素耐藥性。耐藥細(xì)菌如今已成為全世界面臨的巨大威脅，開(kāi)發(fā)針對(duì)細(xì)菌的新型疫苗可能為這一全球性問(wèn)題提供答案。實(shí)際上，抗生素產(chǎn)生耐藥是一個(gè)自然過(guò)程。從發(fā)生機(jī)制上講，當(dāng)微生物發(fā)生突變或獲得耐藥基因時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生耐藥性，引起感染的微生物在接觸通常能殺滅它們或停止其生長(zhǎng)的藥物后還能存活。
通過(guò)對(duì)自然環(huán)境以及永久凍土樣品的中微生物的研究表明：抗生素耐藥性基因組具有遺傳多樣性，它們廣泛存在于所有生態(tài)系統(tǒng)環(huán)境中，而且早于現(xiàn)代抗生素時(shí)代數(shù)千年。這意味著，細(xì)菌在接觸抗生素之前，就已存在具有耐藥性的個(gè)體。
而近幾十年來(lái)，抗生素的使用，實(shí)際上是幫助細(xì)菌進(jìn)行自然選擇，絕大多數(shù)普通細(xì)菌被殺滅，少數(shù)具有耐藥性的細(xì)菌卻可存活下來(lái)大量繁殖。于是，抗生素使用劑量越來(lái)越大，失效的抗生素也越來(lái)越多。
此外，由于缺乏與其競(jìng)爭(zhēng)的菌株，那些接觸特定的藥物仍能存活的菌株就會(huì)生長(zhǎng)和傳播，導(dǎo)致“超級(jí)細(xì)菌”的出現(xiàn)。近年來(lái)，各種新型“超級(jí)耐藥菌”不斷被發(fā)現(xiàn)。比如，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和極耐藥結(jié)核分枝桿菌等，而至今，它們都難以通過(guò)現(xiàn)有藥物治療。
抗生素的過(guò)度使用加劇了耐藥性發(fā)展和傳播的速度，而人們又缺少新的藥物來(lái)應(yīng)對(duì)這些新出現(xiàn)的超級(jí)細(xì)菌。盡管缺乏全面的數(shù)據(jù)，但世界衛(wèi)生組織(WHO)已將抗生素耐藥性列為人類面臨的十大公共衛(wèi)生威脅之一。
根據(jù)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）的數(shù)據(jù)，僅美國(guó)每年就有逾280萬(wàn)抗生素耐藥病例，逾3.5萬(wàn)人因此喪生。在印度，抗生素耐藥性導(dǎo)致的新生兒感染每年會(huì)造成近6萬(wàn)新生嬰兒死亡。聯(lián)合國(guó)(UN)擔(dān)心，到2050年，全球每年會(huì)有1000萬(wàn)人死于耐藥性感染。
抗生素耐藥不僅嚴(yán)重影響人類健康，更對(duì)經(jīng)濟(jì)造成巨大負(fù)擔(dān)和損失。僅美國(guó)醫(yī)療系統(tǒng)每年就需要花費(fèi)200億美元解決耐藥問(wèn)題。英國(guó)經(jīng)濟(jì)學(xué)家?jiàn)W尼爾預(yù)計(jì)，到2050年全球抗生素耐藥可累計(jì)造成100萬(wàn)億美元的經(jīng)濟(jì)損失。此外，世界銀行和聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織的報(bào)告還指出，如2050年仍未解決抗生素耐藥性問(wèn)題，全球年度GDP將下降1.1%～3.8%，等同于2008年金融危機(jī)的影響。
在這樣的情況下，如果未來(lái)面臨某種細(xì)菌大流行，這項(xiàng)研究成果將為快速開(kāi)發(fā)細(xì)菌mRNA疫苗奠定基礎(chǔ)?？梢哉f(shuō)，過(guò)去三年，新冠大流行給人類社會(huì)帶來(lái)了長(zhǎng)期影響，人們不知道下一場(chǎng)大流行何時(shí)會(huì)到來(lái)，但在充滿危機(jī)的和風(fēng)險(xiǎn)的現(xiàn)在，為未來(lái)的流行病做準(zhǔn)備已經(jīng)為時(shí)不早。