文｜觀察未來科技
新冠疫情推動了mRNA疫苗技術(shù)的成熟應(yīng)用，采用了mRNA技術(shù)的 Moderna的疫苗、以及BioNTech和輝瑞合作開發(fā)的疫苗有效性都達(dá)到約95%。2021年2月24日，麻省理工科技評論評選的“全球十大突破性技術(shù)”中，mRNA疫苗赫然在列。還有業(yè)內(nèi)人士根據(jù)此將mRNA技術(shù)稱為點(diǎn)亮科技樹的創(chuàng)舉。
不過，到目前為止，mRNA雖然被認(rèn)為能夠有效預(yù)防病毒感染，但卻無法表現(xiàn)出對細(xì)菌的效果——要知道，細(xì)菌感染也是歷史上許多大流行疾病的原因，比如黑死病?，F(xiàn)在，來自以色列的研究團(tuán)隊(duì)卻表示，他們成功研制出了針對致命細(xì)菌的mRNA疫苗。未來，人們就可以通過mRNA疫苗來對抗細(xì)菌感染，mRNA技術(shù)或許還將幫助人們解決耐抗生素細(xì)菌的問題。
我們?yōu)槭裁葱枰猰RNA疫苗？
人體免疫系統(tǒng)是一個(gè)以功能作為定義的系統(tǒng)。其中，免疫系統(tǒng)可分為固有性和獲得性免疫。
通常，抵御外源性入侵物質(zhì)的第一道防線是固有性免疫，固有免疫又可分為外部防御和內(nèi)部防御。外部防御的典型是皮膚以及黏膜；若外部防御被突破，內(nèi)部防御將筑起第二道防線，包括吞噬細(xì)胞、抗微生物蛋白質(zhì)、自然殺手細(xì)胞等。
若固有免疫無法成功防御入侵，獲得性免疫則會啟動。由于獲得性免疫具有特異性，因此針對特定入侵物質(zhì)的防御效果較為明顯。常見的獲得性免疫可分為體液免疫和細(xì)胞免疫。目前，幾乎所有疫苗的最終目的都是激活此處所提到的獲得性免疫，即通過遞送抗原，使人體自發(fā)形成特異性免疫反應(yīng)。
疫苗通過遞送抗原激發(fā)人體特異性免疫反應(yīng)。但與自然界中病原體入侵形成免疫記憶不同，疫苗往往只遞送無毒無害的某一抗原片段進(jìn)入人體?？乖旧硎菬o害的，可視作一種標(biāo)識，供免疫細(xì)胞進(jìn)行識別。因此，疫苗本身并不帶有毒性。
疫苗發(fā)明至今，預(yù)防了數(shù)以百萬計(jì)的疾病并挽救無數(shù)生命。傳統(tǒng)的疫苗方法，例如減毒活病原體和滅活病原體以及亞單位疫苗，可提供針對各種危險(xiǎn)傳染病的持久保護(hù)。由于廣泛使用疫苗，天花病毒已被徹底根除，脊髓灰質(zhì)炎、麻疹和其他兒童疾病的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)大幅減少。
然而，盡管取得很多成功，但針對各種傳染性病原體的疫苗開發(fā)仍然存在重大障礙，尤其是那些能夠更好地逃避適應(yīng)性免疫反應(yīng)的病原體。此外，對于大多數(shù)新興病毒的疫苗而言，主要障礙不是傳統(tǒng)方法的有效性，而是需要更快速的開發(fā)和大規(guī)模部署。mRNA為滿足這一新的需求提供了可能。
mRNA，也叫信使RNA，負(fù)責(zé)傳遞DNA中儲存的遺傳信息，指導(dǎo)細(xì)胞中蛋白質(zhì)的合成。相較于DNA，mRNA就像是說明書，能夠指導(dǎo)自身細(xì)胞生產(chǎn)出特定的蛋白，但是mRNA的改變不會被分裂產(chǎn)生的新細(xì)胞繼承，也不會遺傳至下一代個(gè)體中。mRNA疫苗利用了兩步表達(dá)的機(jī)理，使疫苗在不改變DNA序列的同時(shí)，為人體免疫系統(tǒng)的激活提供更準(zhǔn)確的抗原蛋白，以及更持久的抗原體內(nèi)留存時(shí)間，使被激活的特異性免疫更精準(zhǔn)，同時(shí)免疫效果得到鞏固。
與傳統(tǒng)疫苗相比，一方面，mRNA疫苗理論上可以滿足所有遺傳信息的要求，以編碼和表達(dá)各種蛋白質(zhì)。mRNA疫苗可以通過修飾mRNA序列來優(yōu)化疫苗開發(fā)效率，與其他類型的疫苗修飾方法相比，這是一種更方便的方法。
此外，盡管編碼的抗原不同，但大多數(shù)mRNA疫苗的生產(chǎn)和純化過程非常相似，因此，開發(fā)其他相似的mRNA疫苗有可能被標(biāo)準(zhǔn)化，利用體外轉(zhuǎn)錄也使mRNA疫苗的生產(chǎn)更加容易。也就是說，mRNA疫苗更可能節(jié)省疫苗開發(fā)的時(shí)間和成本。比如，從新冠病毒（SARS-CoV-2）的基因組序列公布到新冠mRNA疫苗進(jìn)行臨床試驗(yàn)，只花了63天時(shí)間。
另一方面，與基于DNA的疫苗相比，mRNA疫苗可以在不進(jìn)入細(xì)胞核的情況下更有效地表達(dá)靶蛋白，因?yàn)樗鼈冊诩?xì)胞質(zhì)中表達(dá)，因而更具安全性。DNA 疫苗需要將包裹的有效成分遞送通過多層屏障導(dǎo)致有效成分難以進(jìn)入反應(yīng)場所，免疫激活更難。mRNA 疫苗導(dǎo)入的外源物質(zhì)不需進(jìn)入細(xì)胞核，發(fā)生外源遺傳片段逆轉(zhuǎn)錄進(jìn)入人體自身DNA的概率較小。
可以說，基于mRNA的疫苗，具有傳統(tǒng)治療方法無可相比的優(yōu)越性，這也是為什么mRNA疫苗廣受關(guān)注的原因。
首個(gè)針對細(xì)菌的mRNA疫苗
既然mRNA疫苗這么好用，那么為什么直到疫情出現(xiàn)，mRNA疫苗才真正走向我們，又為什么直到今天，世界上都沒有一款成熟的針對細(xì)菌的mRNA疫苗？
事實(shí)上，針對mRNA的研究已有20年，在遇到新冠之前，研究人員已經(jīng)嘗試用mRNA疫苗來預(yù)防流感、呼吸道合胞病毒（RSV）和HIV等，只不過，由于mRNA疫苗制備過程中的遞送、脫靶效應(yīng)和免疫原性等關(guān)鍵問題，mRNA疫苗技術(shù)遲遲難以獲得成功，而疫情的出現(xiàn)使得科學(xué)家們也把注意力轉(zhuǎn)向了mRNA疫苗，并推動其研發(fā)與應(yīng)用。
雖然mRNA疫苗在疫情期間展現(xiàn)出良好的預(yù)防效果，但是，目前的mRNA疫苗——包括部分新冠疫苗，僅能有效預(yù)防病毒感染，而對細(xì)菌無效。病毒依賴宿主細(xì)胞繁殖，將自己的mRNA分子插入人體細(xì)胞，并以人體細(xì)胞為工廠，基于自己的遺傳物質(zhì)生產(chǎn)病毒蛋白，實(shí)現(xiàn)自我復(fù)制。mRNA疫苗就模擬了這一過程，科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室合成出同樣的mRNA分子，將其包裹在脂質(zhì)納米顆粒中。接種疫苗后，脂質(zhì)會黏附于人體細(xì)胞，細(xì)胞開始生產(chǎn)病毒蛋白質(zhì)，免疫系統(tǒng)提前熟悉了這些蛋白質(zhì)后，未來接觸到真的病毒就可以發(fā)揮保護(hù)作用。
細(xì)菌的情況則完全不同：它們無需依賴人體細(xì)胞制造自身蛋白質(zhì)。而且，由于人類和細(xì)菌的進(jìn)化完全不同，即使基于相同的基因序列，細(xì)菌制造的蛋白質(zhì)也可能與人類細(xì)胞的蛋白質(zhì)有所差異。
簡單來說，病毒是利用宿主細(xì)胞來生產(chǎn)蛋白質(zhì)，這意味著病毒自身的蛋白和我們通過mRNA疫苗在人體細(xì)胞中產(chǎn)生的蛋白是一樣的。
而細(xì)菌則不是，即便研究人員試圖在人類細(xì)胞中合成細(xì)菌的蛋白質(zhì)，但這些細(xì)菌蛋白質(zhì)誘導(dǎo)的抗體水平很低，普遍缺乏保護(hù)性免疫作用。這是因?yàn)椋M管基于相同的基因信息，細(xì)菌自己翻譯的蛋白質(zhì)和實(shí)驗(yàn)室中合成的蛋白質(zhì)是相同的，但人類細(xì)胞中翻譯的蛋白質(zhì)在從細(xì)胞中分泌時(shí)發(fā)生了重大改變，即所謂的“翻譯后修飾”，例如糖基化修飾，這會導(dǎo)致利用mRNA在人體內(nèi)表達(dá)的細(xì)菌蛋白質(zhì)與細(xì)菌自身的蛋白質(zhì)有差異，從而導(dǎo)致其不能很好地誘導(dǎo)免疫保護(hù)作用。
在這樣的情況下，為了解決這個(gè)難題，來自以色列的研究團(tuán)隊(duì)明了一種針對致命鼠疫菌的快速、完全保護(hù)的mRNA-LNP疫苗。目前的研究結(jié)果表明，mRNA-LNP平臺可以用于開發(fā)針對細(xì)菌病原體的有效疫苗。
研究人員開發(fā)了一種基于鼠疫耶爾森菌的F1莢膜抗原的mRNA-LNP疫苗，通過mRNA序列優(yōu)化、GC含量設(shè)計(jì)及抗原設(shè)計(jì)，該mRNA疫苗能夠在小鼠中引發(fā)體液免疫和細(xì)胞免疫，單劑接種后能對致命的鼠疫耶爾森菌感染提供快速且100%的保護(hù)——這也是世界首個(gè)針對人類致命細(xì)菌的mRNA候選疫苗。
抗生素耐藥性的新解法
對于首次開發(fā)出能夠針對致命細(xì)菌的mRNA疫苗，研究團(tuán)隊(duì)表示，這項(xiàng)新技術(shù)可以快速開發(fā)有效的細(xì)菌感染疾病的疫苗，考慮到全球正在出現(xiàn)的抗生素耐藥性危機(jī)以及缺乏有效的常規(guī)療法和候選疫苗，這項(xiàng)研究具有重大意義及應(yīng)用前景。
要知道，我們生活的世界里有著許多致病細(xì)菌，但還沒有相應(yīng)的疫苗。此外，過去幾十年里由于抗生素的過度使用，許多細(xì)菌產(chǎn)生了抗生素耐藥性。耐藥細(xì)菌如今已成為全世界面臨的巨大威脅，開發(fā)針對細(xì)菌的新型疫苗可能為這一全球性問題提供答案。實(shí)際上，抗生素產(chǎn)生耐藥是一個(gè)自然過程。從發(fā)生機(jī)制上講，當(dāng)微生物發(fā)生突變或獲得耐藥基因時(shí)，就會產(chǎn)生耐藥性，引起感染的微生物在接觸通常能殺滅它們或停止其生長的藥物后還能存活。
通過對自然環(huán)境以及永久凍土樣品的中微生物的研究表明：抗生素耐藥性基因組具有遺傳多樣性，它們廣泛存在于所有生態(tài)系統(tǒng)環(huán)境中，而且早于現(xiàn)代抗生素時(shí)代數(shù)千年。這意味著，細(xì)菌在接觸抗生素之前，就已存在具有耐藥性的個(gè)體。
而近幾十年來，抗生素的使用，實(shí)際上是幫助細(xì)菌進(jìn)行自然選擇，絕大多數(shù)普通細(xì)菌被殺滅，少數(shù)具有耐藥性的細(xì)菌卻可存活下來大量繁殖。于是，抗生素使用劑量越來越大，失效的抗生素也越來越多。
此外，由于缺乏與其競爭的菌株，那些接觸特定的藥物仍能存活的菌株就會生長和傳播，導(dǎo)致“超級細(xì)菌”的出現(xiàn)。近年來，各種新型“超級耐藥菌”不斷被發(fā)現(xiàn)。比如，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和極耐藥結(jié)核分枝桿菌等，而至今，它們都難以通過現(xiàn)有藥物治療。
抗生素的過度使用加劇了耐藥性發(fā)展和傳播的速度，而人們又缺少新的藥物來應(yīng)對這些新出現(xiàn)的超級細(xì)菌。盡管缺乏全面的數(shù)據(jù)，但世界衛(wèi)生組織(WHO)已將抗生素耐藥性列為人類面臨的十大公共衛(wèi)生威脅之一。
根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）的數(shù)據(jù)，僅美國每年就有逾280萬抗生素耐藥病例，逾3.5萬人因此喪生。在印度，抗生素耐藥性導(dǎo)致的新生兒感染每年會造成近6萬新生嬰兒死亡。聯(lián)合國(UN)擔(dān)心，到2050年，全球每年會有1000萬人死于耐藥性感染。
抗生素耐藥不僅嚴(yán)重影響人類健康，更對經(jīng)濟(jì)造成巨大負(fù)擔(dān)和損失。僅美國醫(yī)療系統(tǒng)每年就需要花費(fèi)200億美元解決耐藥問題。英國經(jīng)濟(jì)學(xué)家奧尼爾預(yù)計(jì)，到2050年全球抗生素耐藥可累計(jì)造成100萬億美元的經(jīng)濟(jì)損失。此外，世界銀行和聯(lián)合國糧農(nóng)組織的報(bào)告還指出，如2050年仍未解決抗生素耐藥性問題，全球年度GDP將下降1.1%～3.8%，等同于2008年金融危機(jī)的影響。
在這樣的情況下，如果未來面臨某種細(xì)菌大流行，這項(xiàng)研究成果將為快速開發(fā)細(xì)菌mRNA疫苗奠定基礎(chǔ)?？梢哉f，過去三年，新冠大流行給人類社會帶來了長期影響，人們不知道下一場大流行何時(shí)會到來，但在充滿危機(jī)的和風(fēng)險(xiǎn)的現(xiàn)在，為未來的流行病做準(zhǔn)備已經(jīng)為時(shí)不早。