文｜氨基觀察
似乎每一款暢銷藥都逃不開專利糾紛，因?yàn)閷＠姓哂袡?quán)對(duì)后來者分一杯羹。
PD-1如此，CAR-T如此，ADC也是如此。
2008年，Seagen與第一三共攜手探索ADC領(lǐng)域。在那個(gè)ADC還處于一片荒原的時(shí)代，它們一起見證了ADC的成長(zhǎng)與進(jìn)步。然而，在藥物研發(fā)遲遲沒有進(jìn)展后，2015年Seagen與第一三分道揚(yáng)鑣，各自繼續(xù)研發(fā)ADC藥物。
不過，殘酷的藥物研發(fā)世界，不存在你好我好大家好的溫馨故事。即便是曾經(jīng)親密的合作伙伴，Seagen與第一三共也因?yàn)閷＠m紛，對(duì)簿公堂。
Seagen認(rèn)為第一三共的ADC藥物是根據(jù)自己的專利改良所得，根據(jù)當(dāng)年的合作條款，自己也有權(quán)獲得Enhertu的銷售額分成。
第一三共則強(qiáng)烈反對(duì)，不斷敗訴上訴、敗訴上訴。經(jīng)過幾番拉鋸，因?yàn)槌^訴訟時(shí)效，最終第一三共贏下終審。
回頭看，這場(chǎng)關(guān)于ADC專利糾紛的發(fā)生，其實(shí)并不意外。
專利保護(hù)已經(jīng)成為藥企無法回避的問題，專利糾紛也不會(huì)一個(gè)又一個(gè)前車之鑒而消失，因?yàn)榇呋氖且粋€(gè)永遠(yuǎn)追逐利益與增長(zhǎng)的世界。
/ 01 /分手后的專利“財(cái)產(chǎn)糾紛”
Seagen成立于1998年，是ADC領(lǐng)域當(dāng)之無愧的元老級(jí)別公司之一。
早在2008年，ADC還未像今日般充滿希望與熱度時(shí)，Seagen就站在了行業(yè)前沿，并吸引了眾多藥企的青睞。比如基因泰克，2002年便與Seagen就ADC技術(shù)建立合作。
同樣被吸引的還有第一三共。2008年7月，Seagen授予第一三共在ADC中使用其細(xì)胞毒素和接頭技術(shù)的許可，兩家公司就此開展合作。根據(jù)協(xié)議，由第一三共提供抗體化合物，Seagen提供連接子技術(shù)，雙方在共同研發(fā)期間對(duì)技術(shù)上的改進(jìn)，Seagen有權(quán)獲得這部分專利。
后來，由于ADC藥物的研發(fā)沒有太大進(jìn)展，這次合作于2015年終止，但二者都沒有停止對(duì)ADC藥物的研發(fā)。截至目前，Seagen推出了3款A(yù)DC藥物上市，第一三共則推出了ADC“神藥”DS-8201。
但這卻并非一個(gè)各自努力，頂峰相見的故事。在DS-8201展露頭角后，Seagen發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)的合作伙伴踩著自己的肩膀，夠到了更高的天空。
具體來說，Seagen在將自己的連接子與DS-8201結(jié)構(gòu)比較后發(fā)現(xiàn)，DS-8201的可裂解連接子是通過對(duì)自家連接子改進(jìn)得來的，具有與Seagen的6214345號(hào)專利規(guī)定的相同序列的相同元素。
不僅是連接子，第一三共的其他ADC技術(shù)，也透漏著對(duì)Seagen專利的改進(jìn)痕跡，其中涉及到Seagen的839專利、241專利、186專利、980專利等多項(xiàng)專利，涵蓋了連接子的設(shè)計(jì)、共軛化學(xué)、制造、實(shí)現(xiàn)DAR等多種方法。
此外，Seagen還表示在合作過程中，第一三共還獲得一些關(guān)于ADC的“Know-How”，即那些雖不是專利，但也是至關(guān)重要的“行業(yè)秘密”。
在Seagen看來，第一三共的ADC發(fā)展如此迅猛，在于對(duì)其專利改造，沒有自己就沒有DS-8201的出現(xiàn)。
2019年3月，第一三共與阿斯利康就DS-8201達(dá)成69億美元的合作，11月Seagen便一紙?jiān)V狀將第一三共告上了公堂。
在訴狀中，Seagen稱第一三共的9808537號(hào)專利涉及連接子平臺(tái)以及連接子的結(jié)合技術(shù)，是在自家技術(shù)基礎(chǔ)上改造而來的。谷歌專利顯示，這一專利的優(yōu)先權(quán)日在2012年10月11日，此時(shí)兩家公司仍處于合作期。
因此，Seagen認(rèn)為自己理應(yīng)收取專利特許權(quán)使用費(fèi)；而第一三共則強(qiáng)調(diào)DS-8201是自主研發(fā)的。
就像雙方分手后的財(cái)產(chǎn)糾紛，經(jīng)過幾回合的拉鋸戰(zhàn)，以Seagen終審失敗告終。不過，敗訴的原因并非第一三共證明DS-8201是由自己開發(fā)的，而是由于Seagen對(duì)2008年那份合同的追訴，已經(jīng)超過違約訴訟的時(shí)效期。此外，Seagen在合同中對(duì)于專利的保護(hù)描述也并不精準(zhǔn)。
事實(shí)上，在此前，Seagen指控第一三共侵犯其蛋白酶可裂解連接子10808039號(hào)專利的案件中，德克薩斯州陪審團(tuán)裁定第一三共的確侵犯了Seagen專利。幾個(gè)月后，第一三共要求推遲4180萬美元特許權(quán)使用費(fèi)的上訴在聯(lián)邦法院失敗。
從這個(gè)角度來說，在兩家公司合作的七年中，Seagen在ADC領(lǐng)域的技術(shù)、專利積累，的確為第一三共走向ADC領(lǐng)域巔峰做出了一定貢獻(xiàn)。
/ 02 /ADC專利壁壘的縫隙
回看Seagen與第一三共的專利之戰(zhàn)的發(fā)生，似乎是一件必然事件。
這不僅是因?yàn)?，任何兩家公司長(zhǎng)期合作，技術(shù)都難免向?qū)Ψ接兴嘎叮瑢＠m紛也很容易出現(xiàn)。更是因?yàn)?，在ADC領(lǐng)域，藥企所建立起來的專利壁壘并非密不透風(fēng)。
與單抗藥物不同，ADC的結(jié)構(gòu)更復(fù)雜，包括連接子、抗體、毒素。這就對(duì)藥企申請(qǐng)專利提出了更為嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)致的要求，既要對(duì)ADC每一個(gè)零件單獨(dú)的專利進(jìn)行保護(hù)，又要對(duì)零件之間的結(jié)合體進(jìn)行專利保護(hù)。
就像是面對(duì)一道復(fù)雜的組合題目，藥企需要盡可能多的實(shí)現(xiàn)每一個(gè)組合的專利覆蓋。但這并非易事，有時(shí)候，一個(gè)小小的限制條款或許就會(huì)成為專利訴訟成敗的關(guān)鍵。
這也導(dǎo)致，藥企要想完全對(duì)自己的ADC專利進(jìn)行全方位覆蓋，讓其他藥企沒有可乘之機(jī)，幾乎是不可能的事情。
在這一背景下，即便從數(shù)量來看，ADC領(lǐng)域的專利數(shù)量已經(jīng)相當(dāng)之多。根據(jù)Global Data數(shù)據(jù)，僅過去3年，制藥行業(yè)就圍繞著ADC藥物申請(qǐng)和授予了633000項(xiàng)專利。
但是，藥企仍然可以找到ADC藥物的專利漏洞，并借漏洞避開相關(guān)專利壁壘。
除了專利難以覆蓋全面，使得ADC專利壁壘不那么堅(jiān)固的另一個(gè)原因在于，作為一個(gè)并不算新的技術(shù)，ADC藥物制造中所需使用的不少零件專利，已經(jīng)過了保護(hù)期。
就拿DS-8201來說，其結(jié)構(gòu)由HER2抗體曲妥珠單抗作為彈頭，喜樹堿類似物DXD作為毒素，可切割的四肽連接子將二者相連接。
雖然保護(hù)DS-8201本身結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)專利在2015年申請(qǐng)，目前仍在保護(hù)期內(nèi)，但是，DS-8201的一些零件專利已經(jīng)過期。比如，四肽連接子的基礎(chǔ)專利于1999年申請(qǐng)，現(xiàn)已過專利期；再比如，曲妥珠單抗也已過了專利保護(hù)期。
不止DS-8201，其他ADC藥物中的零件也有一些已經(jīng)專利過期。比如此前常用的ADC毒素，MMAE與MMAF毒素，也已經(jīng)過了專利期。
正是由于這些零件的過期，使得藥企可以在ADC藥物的研發(fā)之路上，通過對(duì)不同零件進(jìn)行組合式微調(diào)，以避開專利壁壘，甚至研發(fā)出效果更好的藥物。
當(dāng)然，專利的布局向來是一場(chǎng)攻守道。
面對(duì)這些試圖攻破ADC專利漏洞的后來者，先行者也不會(huì)坐以待斃。在這種情況下，專利糾紛的發(fā)生似乎難以避免。
ADC賽道今日之火熱，決定著專利風(fēng)險(xiǎn)仍在聚集，仍將重復(fù)。
/ 03 /一場(chǎng)必然發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)
利益面前，紛爭(zhēng)不止。
回到國內(nèi)來說，如今國內(nèi)ADC藥物研發(fā)火熱，眼下還并未出現(xiàn)專利糾紛，但這并不意味著，會(huì)一直風(fēng)平浪靜下去。
原因在于，與過去不同，20年前創(chuàng)新藥企在海外的藥物專利布局常常會(huì)遺忘中國區(qū)。比如，本世紀(jì)初日本科學(xué)家本庶佑與小野制藥，對(duì)PD-1進(jìn)行全球?qū)＠季謺r(shí)，并未在中國提交PD-1的專利。
也正因此，沒有專利問題的掣肘，PD-1在國內(nèi)的發(fā)展才能如火如荼。
反觀海外，BMS憑借本庶佑與小野制藥縝密的專利布局，先后將默沙東、羅氏、阿斯利康告上法庭，且多以勝訴告終。憑借PD-1專利，BMS就能收錢收到手軟。
而今日ADC領(lǐng)域的情況與20年前不同。在新一代ADC專利的布局上，海外藥企并沒有忘掉國內(nèi)。
比如DS-8201，就在國內(nèi)進(jìn)行了詳細(xì)的專利布局。就拿專利CN104755494B來說，其保護(hù)了一種抗體偶聯(lián)物，雖然限定了小分子藥物的具體結(jié)構(gòu)和Linker的結(jié)構(gòu)通式，但并未對(duì)抗體做任何限定，保護(hù)范圍非常寬泛。
眼下，國內(nèi)藥企在對(duì)DS-8201的follow過程中，為了規(guī)避專利問題，八仙過海各顯神通。但是，隨著DS-8201正式進(jìn)軍國內(nèi)，第一三共對(duì)于國內(nèi)ADC藥物的專利審視，必然會(huì)更細(xì)致。
曾經(jīng)發(fā)生在第一三共與Seagen之間的專利糾紛，未必不會(huì)在國內(nèi)上演。面對(duì)可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，國內(nèi)藥企也需要未雨綢繆。