文|氨基觀察
你可能再也找不出一家,如FDA一般,擁有世界級權(quán)威和聲望的同時,質(zhì)疑與謾罵纏身的公權(quán)機構(gòu)了。
既以全球最嚴格、體系最完勝的藥物監(jiān)管機構(gòu)而著稱,成為全球醫(yī)藥監(jiān)管的風(fēng)向標,也有無數(shù)“黑歷史”。有研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)DA平均每11.7年就有三種已批準的藥物因安全性問題被停止上市。
最近的黑歷史,或許要屬阿爾茲海默癥新藥Aduhelm。FDA頂著專家咨詢委員會全盤否定的壓力放行,而不到一年,Aduhelm就因效果存疑、治療費過高而走向退市深淵……
既得利益者的重重阻饒,急切尋求新藥治病的洶涌民意,圍繞金錢、權(quán)力、疾病與生命,F(xiàn)DA需要再三權(quán)衡。
相比之下,F(xiàn)DA背后的智囊團——FDA專家咨詢委員會,需要考慮的就簡單許多。
他們的核心標準只有一個,那就是以患者為中心,永遠銘記制藥的初衷是為了人。
也是如此,F(xiàn)DA專家咨詢委員會給出的意見,時不時也會與FDA的想法相左,大唱反調(diào)。
大部分情況下,委員會還是會影響FDA的決策??梢哉f,正是在FDA專家咨詢委員會的協(xié)同下,F(xiàn)DA能夠不斷調(diào)整,為美國的創(chuàng)新藥打造一個自由與嚴謹同在的研發(fā)環(huán)境。這于當(dāng)下國內(nèi)創(chuàng)新藥的發(fā)展與監(jiān)管,也不失為一重要啟示。
/ 01 /被FDA質(zhì)疑的Polivy
新藥上市向來不是一件容易的事情。
最近,F(xiàn)DA就給羅氏的CD79b ADC藥物Polivy潑了一盆冷水。三期臨床雖達到了終點,但FDA質(zhì)疑Polivy三期臨床數(shù)據(jù)不足以支撐其獲批上市。
FDA的質(zhì)疑并不意味著Polivy獲批無望,但其上市之路必然不會太順利。
實際上,Polivy并不算是一款新藥,早在2019年P(guān)olivy就獲得FDA批準,用于二線治療彌漫大B細胞淋巴瘤(LBCL)。
不過,鑒于LBCL二線治療高手云集且想象空間有限,Polivy銷售并不算理想,2022年收入僅為5億美元。
為了獲得更大的想象空間,羅氏意在用Polivy替換當(dāng)前LBCL一線療法R-CHOP(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松)中的長春新堿(O)。
按照杰富瑞分析師測算,如果進攻一線療法之路順利,Polivy的銷售峰值將達到20億美元。不過,Polivy的擴張之路遇到了最大的阻礙,即FDA對Polivy一線治療LBCL的三期臨床數(shù)據(jù)表示質(zhì)疑。
首先,F(xiàn)DA表示,與目前的標準治療對照組相比,Polivy給患者帶來的PFS(無進展生存期)獲益不明顯。
在這項名為POLARIX的三期試驗中,相比對照組,Polivy組1年和2年的PFS率改善分別為4.1%和6.5%,實驗組和對照組的PFS率的差異并不大。因此,F(xiàn)DA認為Polivy帶來的PFS改善是否具有臨床意義,有待商榷。
其次,與對照組相比,Polivy組缺乏OS(總生存期)改善。
在最終的OS分析中,中位隨訪39.7個月時間后,Polivy組未能證明具有統(tǒng)計學(xué)意義的OS獲益。更糟糕的是,試驗中最大的患者亞組,DLBCL NOS亞型患者的HR=1.02(風(fēng)險比)。
風(fēng)險比是評估試驗組與對照組相比,發(fā)生終點事件的風(fēng)險的比值。HR大于1意味著,相比標準治療,Polivy組方案的療效更差,增加了2%的疾病進展或死亡風(fēng)險。
也就是說,Polivy可能會給這部分患者帶來反作用。
最后,F(xiàn)DA表示,這項研究中的其他終點指標,雖有支持作用,但仍有局限性。
EFS(無事件生存期)結(jié)果雖有統(tǒng)計學(xué)顯著性,但2年獲益程度僅為6.2%,獲益較為有限。而CR(完全緩解)率,p值為0.1557。通常情況下,0.05的p值被認為是可接受錯誤的邊界水平。而在該統(tǒng)計中,p值為0.1557,這也就意味著CR率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。
不過,不管怎么說,這項臨床實驗還是達到了臨床終點,只不過數(shù)據(jù)沒那么好。那么。到底批不批,F(xiàn)DA也犯起了選擇困難癥。
/ 02 /被FDA委員會力挺的Polivy
藥品監(jiān)管涉及的學(xué)科眾多,有時候面對紛繁復(fù)雜的新藥,監(jiān)管部門也會顯得力不從心。所以,面對一些拿不定主意的案例時,F(xiàn)DA就會求助“智囊團”專家咨詢委員會。
專家咨詢委員則以聽證會的形式,就FDA糾結(jié)或存有爭議的問題進行公開討論和投票表決,來向FDA提出建議。雖然“智囊團”的結(jié)論不具法律效力,但FDA基本上不會違背外部專家組投票的結(jié)果。
這一次,關(guān)于是否批準Polivy用于LBCL一線治療,F(xiàn)DA向咨詢委員會發(fā)出了求助。
3月9日,F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會以11票對2票的投票結(jié)果,支持Polivy替代長春新堿成為LBCL一線組合療法中一部分。
這種支持,與FDA對Polivy的質(zhì)疑形成了鮮明的對比。那么,咨詢委員會為何會以高票支持Polivy呢?答案,或許在于Polivy真正滿足了未滿足的臨床需求。
雖然從PFS數(shù)據(jù)上來看,Polivy給患者帶來的獲益并不算太明顯,但不可否認這一臨床試驗的確獲得了積極的結(jié)果。
要知道,在過去的20多年里,研究人員嘗試過多種藥物來提高LBCL一線治療的臨床數(shù)據(jù),但幾乎都以失敗告終。所以,這次Polivy的臨床數(shù)據(jù),哪怕只獲得了微小的勝利,在LBCL一線治療領(lǐng)域也頗具意義。
關(guān)于FDA質(zhì)疑PFS數(shù)據(jù),希望看到OS數(shù)據(jù)的顧慮,咨詢委員會的考量是,如果等到OS數(shù)據(jù)出爐,可能還需要大約10年時間。在這期間,那些期望降低2年內(nèi)疾病進展的患者無藥可用。并且,若10年后數(shù)據(jù)證明Polivy具有價值,那么會讓不少患者錯過一款更有效的藥物,耽誤患者的治療。
對于咨詢委員會來說,一款藥物如果能夠治愈更多的患者,那就算是一場勝利。
此外,Polivy能夠獲得咨詢委員會專家們的支持,在于其能夠減少患者對后續(xù)治療的需求。
LBCL是一種極易復(fù)發(fā)的血液腫瘤,高達40%的患者在初始治療后難以治愈或出現(xiàn)復(fù)發(fā)。目前針對這些復(fù)發(fā)患者可用的治療手段并不多,預(yù)后也并不好。因此,藥物能否減少治療后的復(fù)發(fā),也是專家委員會頗為在意之處。
在原本的一線治療方案中,有30.3%的患者需要進行后續(xù)治療,而在Polivy治療組,這一數(shù)字為22.5%。
在咨詢委員會看來,改善LBCL護理,可能需要從看似很小的增量開始,但要像Polivy具有臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義。
當(dāng)然,咨詢委員會的支持并不代表Polivy一定能夠獲批,最終的決定權(quán),還是在FDA手上。但在大部分情況下,F(xiàn)DA的決定還是與咨詢委員會的決定相同。
有咨詢委員會的撐腰,Polivy獲批的幾率會更大一些。
/ 03 /FDA咨詢委員會的算盤
Polivy最終能否獲批,答案預(yù)計將在一個月后揭曉。
而圍繞著Polivy的質(zhì)疑與支持,讓我們看到了FDA咨詢委員會在新藥評審方面的態(tài)度。很簡單,即藥物能否為患者帶來真正的獲益,即使有限。
對待能夠真正給患者帶來臨床獲益的藥物,委員會的態(tài)度就是支持。比如,當(dāng)初新冠疫情伊始,面對從未運用到人類身上的mRNA疫苗技術(shù),委員會就全體投了通過票。
通過的原因也很簡單,委員會認為mRNA疫苗收益大于風(fēng)險。后來的事也證明了,F(xiàn)DA專家咨詢委員會當(dāng)時的決議是正確的。
而對待那些患者獲益不明的藥物,委員會的態(tài)度也很明確,就是拒絕。
比如,針對渤健的阿爾茨海默癥藥物aducanumab。在聽證會上,委員會圍繞四個討論aducanumab效果的問題進行了投票,最終結(jié)果都認為aducanumab不能給患者帶來臨床獲益,因此,委員會也對這款藥物提出了反對上市的建議。
在FDA罔顧委員會建議,為aducanumab開了綠燈后,委員會認為FDA的決定在科學(xué)和臨床方面都是站不住腳的,甚至有三位委員會專家憤然離職。
從上述案例,我們不難發(fā)現(xiàn),F(xiàn)DA咨詢委員會堅守的原則,是以患者為中心、滿足臨床未滿足需求。
“滿足臨床未滿足需求”,這句話說起來容易,也可以出自任何人之口,但真正能夠了解并引領(lǐng)創(chuàng)新藥潮流的可能是FDA、委員會中為數(shù)不多的幾個人。而比他們更具權(quán)威的是真實的臨床用藥數(shù)據(jù),選擇適合的患者、適合的適應(yīng)癥,確保藥物的有效性、安全性,這是所有創(chuàng)新藥企的最高使命。
制藥的目的是為患者服務(wù),目前,國內(nèi)醫(yī)藥政策持續(xù)收緊、標準一再提高,持續(xù)向FDA等制藥領(lǐng)域最高監(jiān)管標準靠攏。
但實際上,除了嚴格這一標準,F(xiàn)DA專家咨詢委員會面對新藥松弛有度的態(tài)度,對于我們或許也有一定的借鑒意義。
在今年召開的兩會上,有藥企便建言,希望在藥品審批無先例可參照時,可以組建專家顧問團隊,公開透明地討論和辯論,最終通過專家投票的方式給出建議,CDE再酌情決定。
這不難理解,在藥企眼中,當(dāng)下正處于萌芽階段的創(chuàng)新藥,不僅需要嚴格的標準,也需要溫柔的鼓勵。
當(dāng)然,一切的前提是,以患者為中心,滿足臨床未滿足需求。