界面新聞記者 | 黃華
界面新聞編輯 | 謝欣
3月8日，上交所上市審核委員會公告稱，對軒竹生物的首發(fā)上市申請做出暫緩審議決定。簡而言之，上交所質(zhì)疑的是該公司在研產(chǎn)品的技術(shù)優(yōu)勢與商業(yè)價值。
上交所要求：請發(fā)行人代表結(jié)合國家相關(guān)政策要求、產(chǎn)品研發(fā)實際情況、技術(shù)儲備等說明各主要在研產(chǎn)品與國內(nèi)已上市產(chǎn)品和其他競爭方在研產(chǎn)品相比在技術(shù)方面的優(yōu)勢；請發(fā)行人代表說明主要產(chǎn)品預(yù)計銷售峰值滲透率的主要考慮因素、測算方法，是否符合“市場空間大”的要求，以及發(fā)行人在商業(yè)化方面的規(guī)劃及相對其他競爭方的優(yōu)勢。
官網(wǎng)資料顯示，軒竹生物成立于2002年，2012年由四環(huán)醫(yī)藥全資收購100%股權(quán)，由此成為四環(huán)醫(yī)藥的創(chuàng)新藥研究院。2018年，軒竹生物開始獨立運營，2020年獲A輪戰(zhàn)略投資，2021年初并購整合大分子生物藥公司北京康明百奧，同年末完成B輪融資。
截至發(fā)稿時，軒竹生物沒有就首發(fā)上市申請被暫緩審議事項做出回復(fù)。
拳頭創(chuàng)新藥前景不樂觀
軒竹生物的上市之所以引發(fā)諸多關(guān)注，是因為該公司是港股上市企業(yè)、“醫(yī)美概念股”四環(huán)醫(yī)藥孵化的。當(dāng)前，軒竹生物的產(chǎn)品線中，有不少在研產(chǎn)品均是來自四環(huán)醫(yī)藥集團(tuán)之內(nèi)。
從集團(tuán)布局來看，軒竹生物承接了四環(huán)醫(yī)藥的部分創(chuàng)新藥業(yè)務(wù)。而從上交所當(dāng)前的暫緩審議決定觀察，上交所也主要是認(rèn)為軒竹生物的創(chuàng)新藥管線價值有限。
目前，軒竹生物主要的產(chǎn)品線在腫瘤、代謝、消化等領(lǐng)域，重點關(guān)注乳腺癌、消化性潰瘍等疾病。具體包括PPI類（質(zhì)子泵抑制劑）藥物KBP-3571安納拉唑鈉、P-CAB類藥物KBP-3571安納拉唑鈉、CDK4/6抑制劑XZP-3287吡羅西尼、ALK抑制劑XZP-3621。
其中，KBP-3571，即為安納拉唑鈉腸溶片，為軒竹生物開發(fā)進(jìn)度最快的產(chǎn)品。該產(chǎn)品的新藥上市申請目前已獲得國家藥監(jiān)局受理，首個適應(yīng)癥是用于治療成人十二指腸潰瘍（DU）。
PPI類藥物因為能治療消化性潰瘍，被認(rèn)為有良好的市場空間，這一類疾病的患者人數(shù)也在超大幾千萬的規(guī)模。于是，在此領(lǐng)域布局的公司不少。截至2022年10月31日，國內(nèi)共有六類上市的PPI類藥物，包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、艾司奧美拉唑、雷貝拉唑、艾普拉唑。
理論上，盡管已有諸多上市藥物，若是出現(xiàn)臨床效果顯著優(yōu)于同類藥物的產(chǎn)品，其還是有可能具備商業(yè)價值的；反之，如果其臨床效果一般或是差異不大，則該產(chǎn)品的商業(yè)價值恐怕難以實現(xiàn)。而在針對十二指腸潰瘍的臨床III期研究中，招股書的數(shù)據(jù)顯示，安納拉唑鈉20mg治療組和雷貝拉唑鈉10mg治療組十二指腸潰瘍愈合率分別為90.9%和93.7%。軒竹生物認(rèn)為，試驗表明安納拉唑鈉20mg的療效僅僅是非劣效于雷貝拉唑鈉10mg。
不過，在產(chǎn)品的核心技術(shù)優(yōu)勢方面，軒竹生物認(rèn)為，相較其他PPI藥品，安納拉唑鈉受酶代謝影響小、安全性優(yōu)異。而針對此觀點，上交所在第二輪審核問詢時已經(jīng)發(fā)問——非酶途徑降解、藥物不良反應(yīng)是否為衡量消化性潰瘍疾病治療臨床價值的核心考慮因素。
但值得注意的是，質(zhì)子泵抑制劑已經(jīng)遭到政策嚴(yán)格監(jiān)管，多個產(chǎn)品被列入重點監(jiān)控目錄，市場前景并不樂觀。
此外，自第三批集采開始，已經(jīng)有PPI類藥物被納入采購。這也意味著，此類產(chǎn)品的商業(yè)利潤已經(jīng)經(jīng)歷了一輪縮減。在第四輪集采中，石藥歐意、廣東東陽光、正大天晴的艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊（20mg）降幅是78%、71%、67%；江西山香藥業(yè)的艾司奧美拉唑鎂腸溶片（20mg）單價為1.27元，降幅達(dá)到86%。
一個顯著變化是，日前，作為這一市場的昔日王者產(chǎn)品，阿斯利康已將奧美拉唑在國內(nèi)的商業(yè)化權(quán)益授予百洋醫(yī)藥，相當(dāng)于宣布放棄這一領(lǐng)域。
因此，即使軒竹生物的安納拉唑鈉腸溶片能順利上市，其要沖擊一個較高的銷售額難度也很大。并且，在這一領(lǐng)域，原研企業(yè)的銷售實力依然強(qiáng)勢，具體表現(xiàn)為：當(dāng)正大天晴的銷售額突破8000萬元之際，即使是集采非中標(biāo)產(chǎn)品，阿斯利康的銷售額達(dá)到了8億。由此可見，軒竹生物的競爭壓力不會小。
此外，招股書還顯示，安納拉唑鈉腸溶片（KBP-3571 項目）的研發(fā)開始于2009年。也就是，該項目的開發(fā)長達(dá)14年，且至今產(chǎn)品未上市。
除了PPI類藥物，CDK4/6抑制劑XZP-3287吡羅西尼片劑是軒竹生物的另一個焦點產(chǎn)品，計劃用于治療激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。當(dāng)前，這個產(chǎn)品的開發(fā)進(jìn)度為臨床3期。
同樣是在第二輪審核問詢中，上交所提出，請軒竹生物對認(rèn)為自家產(chǎn)品具有“穿透血腦屏障”，是“高選擇性 CDK4/6抑制劑”做出解釋，質(zhì)疑其定位是否充分、客觀，以及已上市及在研競品是否具備同等功效。
并且，上交所要求軒竹生物說明CDK4/6抑制劑在 HR+/HER2-晚期乳腺癌治療中，是否僅起到輔助治療、延緩耐藥的作用，國內(nèi)尚未有單藥適應(yīng)癥獲批的原因；在單藥治療效果遠(yuǎn)不如聯(lián)合治療的情況下，軒竹生物進(jìn)行單藥適應(yīng)癥臨床試驗的原因與考慮，單藥治療是否具備臨床價值及獲批可行性。
截至目前，在乳腺癌相關(guān)領(lǐng)域，國內(nèi)共有四款獲批的CDK4/6 抑制劑，分別為輝瑞的哌柏西利、禮來的阿貝西利、恒瑞的達(dá)爾西利、諾華的琥珀酸瑞波西利片。其中，禮來的阿貝西利是唯一一個在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）單藥獲批用于多線治療失敗的 HR+/HER2-乳腺癌患者的藥物。
同樣的情況是，國內(nèi)CDK4/6抑制劑的市場競爭已經(jīng)非常激烈。同時，外資頭部企業(yè)輝瑞在這個領(lǐng)域占據(jù)絕對優(yōu)勢，另一家公司禮來也在不斷追趕。銷售數(shù)據(jù)顯示，作為最早引入國內(nèi)的產(chǎn)品，輝瑞的哌柏西利2018年-2021年的銷售額分別是0.9億元、4.1億元、6.2億元、10.6億元。禮來阿貝西利2021年的銷售額為1.9億元，另一款來自恒瑞醫(yī)藥的產(chǎn)品在2021年尚未銷售。
并且，2021年12月，禮來的阿貝西利率先于進(jìn)入國家醫(yī)保。此后，哌柏西利、達(dá)爾西利在2023年年初通過醫(yī)保談判。這也會進(jìn)一步改變這個領(lǐng)域的商業(yè)格局。另一方面，哌柏西利在國內(nèi)的專利將于今年到期。丁香園insight數(shù)據(jù)庫顯示，齊魯制藥、瀚森制藥、青峰醫(yī)藥、科倫藥業(yè)、奧賽康、正大制藥均有哌柏西利仿制藥獲批。
當(dāng)前，軒竹生物暫無上市產(chǎn)品，由此依舊處在大額虧損狀態(tài)中。2019-2021年內(nèi)，軒竹生物的歸母凈利潤分別為-3.62億元、-1.62億元、-4.62億元。2022年前9個月內(nèi)，該公司的歸母凈利潤為-3.97億元。依據(jù)軒竹生物的募資規(guī)劃，將有超16億元用于創(chuàng)新藥研發(fā)項目，3億元用于總部及創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)化項目，近5億元補(bǔ)充流動資金。
IPO無退路？
軒竹生物要闖關(guān)科創(chuàng)板的大背景是四環(huán)醫(yī)藥近年的處境也不佳。僅從業(yè)績上看，四環(huán)醫(yī)藥近年的業(yè)績幾經(jīng)起落。2019年至2021年，該公司的營收為28.87億元、24.64億元、32.91億元；歸母凈利潤為-27.53億元、4.73億元、4.17億元。
四環(huán)醫(yī)藥是一家靠心腦血管用藥起家的老牌藥企，產(chǎn)品主要涉及心腦血管、消化系統(tǒng)、抗感染、代謝、呼吸和神經(jīng)等領(lǐng)域。腦苷肌肽注射液、曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液、馬來酸桂哌齊特注射液層幫助四環(huán)醫(yī)藥創(chuàng)造了不小的收入。
不過，2019年國家重點監(jiān)控合理用藥目錄出臺，收入的產(chǎn)品就包括四環(huán)醫(yī)藥的腦苷肌肽注射液、馬來酸桂哌齊特注射液、曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液等，而這7個品種在2018年銷售額高達(dá)23.82億元，占當(dāng)年營收比超80%。由此對公司業(yè)績造成影響。
面對行業(yè)變化，四環(huán)醫(yī)藥也不得不做出改變。2022年中，該公司宣布擬選擇性出售部分或者全部由于受到醫(yī)藥行業(yè)及政策變化影響的仿制藥業(yè)務(wù)，進(jìn)一步歸攏資金和聚焦更高利潤的板塊。
在仿制藥板塊發(fā)生較大變化之后，四環(huán)醫(yī)藥加大了對創(chuàng)新藥和醫(yī)美業(yè)務(wù)的開發(fā)。事實上，四環(huán)醫(yī)藥旗下除了軒竹生物經(jīng)營開發(fā)創(chuàng)新藥，還有惠升生物做此類產(chǎn)品，但方向為降糖藥和胰島素等。而在胰島素集采之后，這一領(lǐng)域的可能性也在縮小。
當(dāng)前，四環(huán)醫(yī)藥最被投資關(guān)注的就是醫(yī)美。2021年，明星肉毒素產(chǎn)品樂提葆銷售達(dá)成超37萬瓶的成績。不過，從整體而言，四環(huán)醫(yī)藥醫(yī)美線占公司業(yè)績業(yè)務(wù)比重十分有限。依據(jù)2021年年報，該公司收益為32.91億元，同比增長33.6%。其中，醫(yī)美產(chǎn)品收益僅約4億元，但同比增長1383.3%。此外，公司的創(chuàng)新藥及其他藥品實現(xiàn)收益2.94億元，同比增長23%；仿制藥實現(xiàn)收益為25.98億元，同比增長18.2%。
2022年3月，四環(huán)醫(yī)藥宣布，擬拆分軒竹生物于科創(chuàng)板獨立上市。這意味著軒竹生物的財務(wù)靈活性和籌集外部資金能力將大大增加。此外，四環(huán)醫(yī)藥作為軒竹生物的間接控股股東，在旗下公司分拆上市后，也能從中受益。
因而，軒竹生物的IPO幾乎是孤注一擲，如若IPO失敗，將對其與四環(huán)醫(yī)藥都產(chǎn)生很大資金壓力。