文｜動脈網(wǎng)
2022年，F(xiàn)DA以安全性為由拒絕了馬斯克腦機接口公司Neuralink的臨床試驗申請。但直至路透社近日爆出消息，Neuralink絲毫沒有透露其人體臨床試驗遭遇的失利。
這一失利與過往數(shù)年Neuralink的高歌猛進形成鮮明對比。Neuralink曾在2019年將“縫紉機”芯片植入老鼠大腦，以電極刺激“指揮”老鼠走出迷宮；2020年的試驗對象變成了小豬，Neuralink通過捕捉腦機接口（BCI）產(chǎn)生的電流，成功預(yù)測了小豬的運動軌跡。
最新一次關(guān)于BCI的公開宣傳來自2022年12月。在一場招聘活動中，馬斯克及高管分享了一段猴子通過意念控制鼠標(biāo)和鍵盤打字的視頻，可以看到一只植入BCI的猴子正使用意念控制鼠標(biāo)光標(biāo)。有消息稱，展示臺上飄過的“welcome to show and tell”字樣，其實就是猴子打出來的。
困境與突破交織成的迷霧讓人困惑，作為行業(yè)最前沿的企業(yè)之一，Neuralink當(dāng)下面臨的究竟是怎樣一種境遇？
倫理和安全，侵入式BCI無法繞開的挑戰(zhàn)
相較于絕大多數(shù)審評審批機構(gòu)，F(xiàn)DA對于前沿科技醫(yī)療往往更為開放，2021年還曾對侵入式BCI醫(yī)療器械在申請臨床研究性器械豁免（Investigational Device Exemption，IDE）或注冊上市的預(yù)提交階段提出了可借鑒的一般性建議。
對于Neuralink臨床試驗申請被拒絕，多位業(yè)內(nèi)人士表示這在意料之中。
雖然Neuralink的方案帶來了更加便攜的高通量采集方案，但是在設(shè)計上仍然有較多潛在的風(fēng)險點。
而本次據(jù)匿名爆料稱，F(xiàn)DA拒絕臨床試驗背后最關(guān)心的兩大問題一是Neuralink的電源問題，為了實現(xiàn)高通量的信號采集，Neuralink采用鋰電池為植入體供電，但在顱骨中植入電池會帶來安全性的風(fēng)險。
二是細(xì)微的電極在腦組織埋植后會不會產(chǎn)生移位問題。由于Neuralink使用了柔性電極，其柔性電極缺乏支撐力，所以可能會有移位的問題。
侵入式BCI的安全性一直是各個企業(yè)難以邁過的坎。“腦部侵入式研究在臨床上要求是最高的，大腦環(huán)境會發(fā)生各種各樣的情況，很多情況都會致命?！辨ぶZ科技 CEO戴珅懿解釋道，“尤其是這樣一款創(chuàng)新技術(shù)，沒有人曾參與相關(guān)試驗，也無法預(yù)估試驗的潛在危險。因此，Neuralink通過動物試驗完成數(shù)據(jù)收集及不良反應(yīng)報告可能沒有提供足夠充分的證據(jù)，F(xiàn)DA因而難以評估試驗的安全性。”
將電池這樣的包含諸多危險化學(xué)物質(zhì)的設(shè)備置于腦部實在難以保證安全。除此之外，當(dāng)醫(yī)生將電極植入腦內(nèi)，游離的各式細(xì)胞會馬上對其展開清洗，進而被腦細(xì)胞所吞噬?！爱?dāng)它進入吞噬細(xì)胞之后，我們就再也不知道后面會發(fā)生什么事情?！?/p>
再談Neuralink過去面臨的倫理問題。美國責(zé)任醫(yī)師協(xié)會（PCRM）曾將Neuralink起訴至美國農(nóng)業(yè)部（USDA）。PCRM官網(wǎng)提到，他們在其提交的指控文件中指出，2017年以來，Neuralink的腦機接口動物試驗中對老鼠、羊、豬、猴進行了侵入性、通常致命的大腦試驗。
以猴為試驗猴例，雖然Neuralink的方案帶來了更加便攜的高通量采集方案，但是在設(shè)計上仍然有較多風(fēng)險，最終導(dǎo)致試驗猴在試驗中感染。PCRM表示：UC Davis在Neuralink的大腦芯片植入試驗中使用了23只猴子，僅有7只存活，其余15只被迫實施了安樂死。
倫理方面，工作人員曾在試驗過程中移除了猴子一部分頭骨，將電極植入到大腦中；對猴子使用了未經(jīng)批準(zhǔn)用于該試驗且對神經(jīng)組織具有毒性的藥物、工作人員未能為垂死的猴子提供足夠護理、大腦芯片植入后猴子發(fā)作癲癇、植入部位反復(fù)感染等，這些行為違反《動物福利法》中的9條規(guī)定。
盡管Neuralink在回應(yīng)中否認(rèn)了“虐待”這一指控，但也承認(rèn)了PCRM提到的安樂死。那么，如果動物試驗尚不完備，安全與倫理，仍是Neuralink進行人體實驗前無法繞開的問題。
更安全還是更激進的臨床試驗？
雖然Neuralink的臨床試驗申請因為風(fēng)險被拒，但全球范圍內(nèi)腦機接口領(lǐng)域也有將技術(shù)推向臨床的例子，已有企業(yè)憑借安全性的優(yōu)勢，完成小規(guī)模的人體試驗，并取得了優(yōu)異成果。
亞馬遜創(chuàng)始人貝索斯（Jeff Bezos）和微軟創(chuàng)始人比爾·蓋茨（Bill Gates）中押注的Synchron便是那家走在前面的企業(yè)；盛大網(wǎng)絡(luò)創(chuàng)始人陳天橋重押腦科學(xué)，同樣說的是Synchron。
今年1月發(fā)表在醫(yī)學(xué)雜志 《JAMA Neurology》的一項針對4名重癥患者的臨床研究的同行評審的長期安全性結(jié)果顯示：在植入Synchron 第一代神經(jīng)假體裝置Stentrode于大腦血管12個月后，4位患者沒有出現(xiàn)血管阻塞，也沒有出現(xiàn)與該裝置相關(guān)的不良事件。2021年12月，其中一名患者用意識成功發(fā)布了一條推文，成為世界上首個使用意識直接發(fā)布社交消息的人。
相較于Neuralink，Synchron采用了一種巧妙的方式，借助血管介入的方法，將神經(jīng)假體裝置由頸靜脈微創(chuàng)植入，歷經(jīng)兩個小時抵達顱內(nèi)目標(biāo)位置。相較于傳統(tǒng)的侵入式BCI，Synchron借助血管通道避免了炎癥反應(yīng)，也無需在患者頭骨之上“打洞”。
不過，保證了植入物的安全，Synchron也會對應(yīng)失去一些信息。Neuralink的電極擁有超過90個數(shù)據(jù)采集點，而Stentrode只有16個。因此，在數(shù)據(jù)采集能力上，Stentrode仍需進一步完善。
從FDA的態(tài)度可以看出，作為監(jiān)管機構(gòu)FDA更接受成熟安全的臨床試驗方案，而非激進的技術(shù)創(chuàng)新。
Neuralink的教訓(xùn)，誰來汲??？
回到Neuralink。為什么Neuralink會在后期產(chǎn)生眾多問題，還需要回到Neuralink產(chǎn)品設(shè)計的本質(zhì)上來看。多位業(yè)內(nèi)人士表示，在電池和移位兩大問題外，Neuralink的系統(tǒng)想要申請臨床試驗失敗最核心的原因，核心原因是設(shè)計缺乏對于監(jiān)管、臨床應(yīng)用的考量。
這一問題在Neuralink此前的報道中就曾被暴露，一位前雇員曾表示，Neuralink 在 “科技公司和醫(yī)療設(shè)備公司” 之間切換。神經(jīng)科學(xué)家和工程師之間曾反復(fù)爭執(zhí)，而馬斯克通常站在工程師一邊。
在Neuralink最早公布的8位核心科學(xué)家中，也缺乏醫(yī)學(xué)及監(jiān)管方面的專家。
雖然馬斯克不重視神經(jīng)科學(xué)家的意見，但毫無疑問要將腦機接口技術(shù)變?yōu)檎嬲t(yī)療級的產(chǎn)品、可落地的方案，監(jiān)管與臨床是繞不開的門檻。
腦機接口技術(shù)作為一項新技術(shù)，朝著臨床落地方向發(fā)展和僅僅作為一項科研新技術(shù)方向發(fā)展之間的差距是非常大的。而Neuralink在設(shè)計技術(shù)路線上顯然選擇了后者，在設(shè)計上忽略諸多潛在的風(fēng)險點和監(jiān)管的要求。
有Neuralink踩坑的經(jīng)驗在前，全球其他企業(yè)在選擇植入式腦機接口路線上更加謹(jǐn)慎。
階梯醫(yī)療是參與BCI研發(fā)的典型企業(yè)。國內(nèi)階梯醫(yī)療同樣在開發(fā)腦機接口超柔性電極，階梯醫(yī)療市場及醫(yī)學(xué)總監(jiān)蔡碧林表示：“我們一開始就考慮到了植入電池帶來的風(fēng)險，將電池植入顱骨內(nèi)，貼近腦部會帶來安全性、穩(wěn)定性的風(fēng)險，也有可能影響信號傳輸，電池的發(fā)熱、密封性也需要解決。同時植入電池也會讓整個臨床試驗方案更加復(fù)雜，監(jiān)管部門對于產(chǎn)品會有更高的要求，產(chǎn)品生物檢測的級別也會更高，臨床試驗復(fù)雜程度升級，讓產(chǎn)品問世的阻力變大。”
蔡碧林表示，階梯醫(yī)療在早期開發(fā)時就充分考慮到臨床端的痛點和訴求，以及監(jiān)管部門的關(guān)注點，這讓階梯醫(yī)療少走了一些彎路，讓技術(shù)朝著能落地的方向去靠近。
以植入式腦機接口的電源為例，階梯醫(yī)療在討論方案時，進行了反復(fù)的推演分析?？紤]到目前電池的技術(shù)很難達到微型植入體長期埋置的臨床要求。所以階梯醫(yī)療在第一代產(chǎn)品上放棄了植入電池的方案，選擇了無線供電、電池外置的方式，植入體內(nèi)加入線圈來供電，供電電源在外部進行無線傳輸，通過這種方式規(guī)避植入電池帶來的風(fēng)險。等到未來電池技術(shù)更穩(wěn)定成熟后，再會考慮在后續(xù)的產(chǎn)品中加入。
如何解決電極移位問題。階梯醫(yī)療的解決思路是將電極做到足夠薄和細(xì)，目前階梯醫(yī)療電極只有一微米厚，寬度只有不過百微米，達到了細(xì)胞級的尺寸，所以組織相容性很好。目前階梯醫(yī)療的超柔性電極在小鼠和獼猴體內(nèi)進行了近一年的埋植，持續(xù)觀察下尚沒有發(fā)現(xiàn)任何移位，并且長期埋植的生物相容性、穩(wěn)定性和信號傳輸都是比較樂觀的。當(dāng)然如果未來注冊上市，還需要長期的大動物實驗和人體臨床試驗的評估。
三大腦機接口路線誰能突圍？
除了避開Neuralink踩過的坑，也有企業(yè)設(shè)計了其他的植入式腦機接口路線。
Neuralink的技術(shù)路線是柔性電極+植入手術(shù)機器人，Neuralink采用的微絲刺入式電極，通過外科手術(shù)機器人移除一小塊圓形顱骨，植入腦機接口設(shè)備，這款腦機接口設(shè)備的芯片一端的上千根微型電極與大腦神經(jīng)元連接。
微靈醫(yī)療鄧春山博士告訴動脈網(wǎng)除Neuralink外，全球腦機接口市場還有三大技術(shù)路線同樣受到關(guān)注。
首先是血管內(nèi)支架植入電極路線。以前文提到的Synchron為代表，通過血管介入手術(shù)像放置支架一樣在血管內(nèi)支架上放置電極。由于血管介入植入手術(shù)方式成熟，所以這一技術(shù)路線的優(yōu)點是安全性較高，同時它采用無源的設(shè)計，沒有電池在體內(nèi)，臨床試驗方案設(shè)計也較為簡單。目前Synchron的產(chǎn)品已獲得FDA批準(zhǔn)開展臨床試驗。但是由于它只能放在大血管上，采集的信號通道數(shù)非常有限，信噪比也非常低，所以它未來的功能可拓展性和應(yīng)用人群相對受限。
另一大技術(shù)路線是硬質(zhì)刺入式電極，代表性的企業(yè)是研發(fā)猶他陣列電極的Blackrock Neurotech和Paradromics。硬質(zhì)的刺入式電極不會帶來移位的問題，但是它的創(chuàng)傷性會比較大，與大腦的生物組織相容性和機械性能匹配比較差。
值得一提的是無論是Neuralink的細(xì)絲電極還是Paradromics的硬質(zhì)電極，它們在采集的信噪比方面都比較高，所以植入體內(nèi)都需要電源，這帶來更復(fù)雜的監(jiān)管要求。
第三種路線是以Precision Neuroscience和微靈醫(yī)療為代表的技術(shù)平衡路線。Precision Neuroscience和微靈醫(yī)療將薄膜電極覆蓋到腦皮層表面，并不植入到腦實質(zhì)里面去，這種方式避免了免疫反應(yīng)和移位的問題。在信噪比方面，Precision Neuroscience用微納加工工藝將電極信噪比和通道密度都提升了1-2個數(shù)量級，但這種電極植入方式同樣需要電源。在解決電源安全性方面，微靈醫(yī)療選擇了臨床應(yīng)用成熟的DBS可充電電源方案，以此來保證電源的安全可控。
未來三大技術(shù)路線哪一種會真正走向臨床，我們不得而知。但毫無疑問，臨床進展快的團隊一定是醫(yī)工結(jié)合的團隊。
鄧春山博士表示：“腦機接口技術(shù)非?？简瀳F隊在系統(tǒng)層面的認(rèn)知，剛開始的選擇就直接決定了后端很多技術(shù)路線，所以團隊需要在系統(tǒng)層面對技術(shù)原理與工程實現(xiàn)、臨床應(yīng)用與監(jiān)管要求等有一個完整的認(rèn)知，對于團隊成員互補性要求很高。我們團隊在成立之初就邀請了有20余年醫(yī)療器械審批經(jīng)驗的專家作為顧問，為系統(tǒng)設(shè)計的合規(guī)、及未來臨床審批保駕護航?！?/p>
Neuralink申請臨床試驗受阻，暴露了植入式腦機接口行業(yè)面臨的共同的挑戰(zhàn)，但暫時的挫折并不能證偽植入式腦機接口路線。從未來發(fā)展來看，植入式腦機接口仍然被看作是醫(yī)療級應(yīng)用的實現(xiàn)路徑。
另一方面，Neuralink給行業(yè)的啟示在于僅僅是工程師創(chuàng)新往往容易脫離嚴(yán)肅醫(yī)療謹(jǐn)慎的規(guī)范。植入式腦機接口作為一項新技術(shù)，在向臨床推進的過程中，需要團隊的對醫(yī)學(xué)、臨床、監(jiān)管、工程技術(shù)系統(tǒng)層面有著完整的認(rèn)知和豐富的經(jīng)驗，才能將腦機接口技術(shù)真正從試驗室落地到臨床。