文|氨基觀察
RSV（呼吸道合胞病毒）疫苗百億市場(chǎng)的爭(zhēng)奪戰(zhàn)，一觸即發(fā)。
上周，輝瑞、葛蘭素史克研發(fā)的RSV疫苗，先后獲得了FDA疫苗與相關(guān)生物制品產(chǎn)品咨詢委員會(huì)支持，推薦這兩款疫苗適用于60歲以及上的成年人。
屢戰(zhàn)屢敗六十年，RSV疫苗終于要迎來零的突破。不出意外，兩個(gè)多月后，我們就能看到第一款RSV疫苗的誕生。
一切，都是基于輝瑞、葛蘭素史克在2022年發(fā)布的三期臨床數(shù)據(jù)，同樣研發(fā)上岸的還有Moderna。
希望與挑戰(zhàn)同在。這三款疫苗雖未進(jìn)行頭對(duì)頭試驗(yàn)，但如果以預(yù)防2種或更多RSV相關(guān)下呼吸道癥狀（RVS-LRTD2）的有效率作為統(tǒng)一臨床終點(diǎn)，輝瑞、Moderna、葛蘭素史克疫苗保護(hù)率分別為66.7%、83.7%、94.1%。
從以上數(shù)據(jù)來看，在新冠上表現(xiàn)超凡的mRNA技術(shù)，這次沒能給Moderna的RSV疫苗帶來效果加成；而輝瑞、葛蘭素史克的兩款重組蛋白疫苗，雖是同一技術(shù)路線，保護(hù)效果卻大相徑庭。
在同一領(lǐng)域的相同路線上，大藥廠卻碰撞出不同的火花。那么，影響RSV疫苗效果的核心因素，到底是什么？這又會(huì)給后來者帶來什么經(jīng)驗(yàn)參考？
2023年，注定載入RSV疫苗研發(fā)史冊(cè)。分野就在2023年。
01 決定生死的抗原
抗原的選擇是決定一款疫苗有效性的重要原因。
如果選擇了合適的抗原，人體就可以產(chǎn)生體液或/和細(xì)胞免疫，讓病原體失去致病力，從而成功抵御病毒。相反，如果選擇不合適的抗原，雖在一定概率上也會(huì)產(chǎn)生免疫應(yīng)答，但這種免疫力很可能無法對(duì)病原體起效。
過去，在RSV疫苗的抗原選擇上，研究人員就走了很多年的彎路。
在RSV的8種結(jié)構(gòu)蛋白中，F(xiàn)蛋白是研制RSV疫苗的首選抗原，但相對(duì)穩(wěn)定的F蛋白并沒有想象中那么好搞定。
隨著研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)蛋白有兩幅“面孔”。在感染人體之前，F(xiàn)蛋白處于融合前(pre-F)的亞穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)，而在感染人體后，F(xiàn)蛋白又會(huì)不可預(yù)測(cè)地轉(zhuǎn)換為另一種穩(wěn)定的融合后(post-F)結(jié)構(gòu)。
由于post-F蛋白更穩(wěn)定，所以第一代RSV疫苗，基本都選擇post-F蛋白作為抗原。比如RSV疫苗領(lǐng)域的先驅(qū)Novavax，最早研發(fā)的一款ResVax疫苗，選擇的抗原便是post-F蛋白。
遺憾的是，在臨床試驗(yàn)中，ResVax預(yù)防60歲以上老年人RSV相關(guān)下呼吸道感染率為-7.9%。這也就意味著，ResVax不僅不能預(yù)防RSV，還會(huì)加重RSV。
Novavax并未就此放棄，但好運(yùn)仍未降臨。在另一項(xiàng)針對(duì)孕婦的臨床試驗(yàn)中，ResVax預(yù)防下呼吸道感染率為39.4%，預(yù)防住院率為44%，均低于50%這一及格線。
這其實(shí)也不單單是ResVax一款疫苗的問題。
根據(jù)頂刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一篇研究，在對(duì)使用post-F作為抗原的RSV疫苗進(jìn)行的五項(xiàng)三期試驗(yàn)中，沒有一種疫苗能將中和活性提高5倍以上。最終，研究人員發(fā)現(xiàn)，post-F構(gòu)象的蛋白抗原性較差，不足以激發(fā)足夠強(qiáng)的保護(hù)效果。
好在，隨著生物技術(shù)不斷發(fā)展，研究人員開始掌握穩(wěn)定pre-F蛋白的策略。上述三期臨床成功的三款RSV疫苗，均選擇了pre-F蛋白作為抗原。
輝瑞的RSV疫苗抗原，分別來自RSV A與RSV B病毒亞型的pre-F蛋白，是三款疫苗中唯一使用雙價(jià)抗原的產(chǎn)品；葛蘭素史克和Moderna的RSV疫苗抗原則均以DS-Cav1為基礎(chǔ)。DS-Cav1是2013年中美科學(xué)家聯(lián)合設(shè)計(jì)的pre-F抗原。
以DS-Cav1為基礎(chǔ)的RSV疫苗設(shè)計(jì)，讓人們看到了希望。不過，在重組蛋白的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)過程中，DS-Cav1的穩(wěn)定性似乎并沒有預(yù)期中樂觀。于是，藥企不得不尋求其他的pre-F結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)來解決問題。
葛蘭素史克的疫苗，是基于DS-Cav1的序列基礎(chǔ)，通過引入半胱氨酸殘基穩(wěn)定在其融合前構(gòu)象，形成二硫鍵，從而穩(wěn)定蛋白質(zhì)的構(gòu)象或寡聚狀態(tài)；Moderna則選擇在DS-Cav1的基礎(chǔ)上，增加兩個(gè)位點(diǎn)突變，使得DS-Cav1三聚體的單體之間增加了額外的二硫鍵，讓三聚體結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定。
正是抗原從post-F蛋白到pre-F蛋白的改變，才將RSV疫苗從屢戰(zhàn)屢敗的深淵中拯救出來。
02 至關(guān)重要的佐劑
雖然輝瑞和葛蘭素史克的RSV疫苗都選擇pre-F蛋白作為抗原，但同為重組蛋白疫苗，二者的效果仍有不小的差距。這又是為什么？
問題或許出在了佐劑上。對(duì)于重組蛋白疫苗而言，影響疫苗效果的除了抗原還有佐劑?？乖瓫Q定了所誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的特異性和靶向性，佐劑則決定了免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。
在疫苗配方中加入佐劑可以增強(qiáng)疫苗的效果，并降低抗原濃度和保護(hù)效果所需的免疫次數(shù)。
拿葛蘭素史克的RSV疫苗來說，在臨床試驗(yàn)中，葛蘭素史克分別評(píng)估不使用佐劑、使用AS01e、ASO1b佐劑對(duì)RSV疫苗的安全性和有效性的影響。
結(jié)果顯示，與無佐劑相比，任何佐劑的存在顯著增加了體液免疫和細(xì)胞免疫。其中，使用AS01b佐劑RSV疫苗的免疫原性，比使用AS01e的免疫原性更高。不過，鑒于AS01e出現(xiàn)的不良反應(yīng)更低，最終葛蘭素史克在RSV疫苗中選擇了AS01e這一佐劑。
再看輝瑞的RSV疫苗，其也進(jìn)行過兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)。分別在RSV疫苗中加入鋁佐劑Al(OH) 3、 CpG/Al(OH) 3佐劑。不過，結(jié)果顯示，兩種佐劑均未給RSV疫苗帶來更強(qiáng)的效果?；谶@一結(jié)果，輝瑞的RSV疫苗選擇了不使用佐劑。
正如前文所說，佐劑之于重組蛋白疫苗很重要，那么，為什么在葛蘭素史克和輝瑞的試驗(yàn)中，佐劑所發(fā)揮的作用卻如此不同？造成這一差距的原因，或許在于它們選擇的佐劑不同。
我們都知道，疫苗的抗原應(yīng)答可以分為Th1和Th2兩種，Th1型應(yīng)答主要導(dǎo)致細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，Th2型應(yīng)答是能夠誘導(dǎo)中和抗體反應(yīng)的體液免疫。
而傳統(tǒng)的鋁佐劑通常只能誘導(dǎo)Th2型應(yīng)答，但僅這一種類型的免疫應(yīng)答，為疫苗提供的保護(hù)效率并不算高。
葛蘭素史克的AS01佐劑則能誘導(dǎo)強(qiáng)大的特異性輔助CD4 + T細(xì)胞反應(yīng)，還能與蛋白質(zhì)結(jié)合時(shí)快速持久的體液和細(xì)胞反應(yīng)，自然也就能帶來更好的保護(hù)效果。這在其重組帶狀皰疹疫苗Shingrix中，已經(jīng)得到驗(yàn)證。97.2%的超高保護(hù)率讓Shingrix直接取代兩默沙東的Zostavax。
那么，輝瑞為何不選擇更好的佐劑？或許是因?yàn)?，輝瑞意在將其RSV疫苗適用群體擴(kuò)大到孕婦，所以其也只能選擇安全性較好的鋁佐劑進(jìn)行試驗(yàn)。
RSV疫苗再一次讓我們看到了，新型佐劑之于重組蛋白疫苗的重要性。
03 速度與效果的研發(fā)競(jìng)賽
RSV疫苗的研發(fā)能夠走到今時(shí)今日，著實(shí)不易。
回顧RSV疫苗的研發(fā)經(jīng)歷，可以說是一部屢戰(zhàn)屢敗的血淚史。過去，人類在這一疫苗的研發(fā)上花去了60多年時(shí)間，輝瑞、Novavax、葛蘭素史克都曾在這一領(lǐng)域摔倒。
尤其是Novavax，曾一度因RSV疫苗的接連失敗，差點(diǎn)面臨破產(chǎn)危機(jī)。好在，經(jīng)過一家家藥企前赴后繼的研究，如今RSV疫苗距離上市僅有一步之遙。
而幾乎在同一時(shí)間點(diǎn)撞線的三款RSV疫苗，必將有一場(chǎng)殘酷的正面對(duì)決。誰能夠有著更好的安全性、有效性，誰就擁有更大的想象空間。
海外三巨頭肉搏，國內(nèi)卻是另一番景象。目前，國內(nèi)RSV疫苗玩家寥寥無幾，進(jìn)度最快的是艾棣維欣的BARS13，處于二期臨床階段。
這也意味著，國內(nèi)RSV疫苗仍然有著巨大的想象空間。畢竟，不同于海外玩家的摸黑走路，海外藥企已經(jīng)為國內(nèi)藥企指明了RSV疫苗的研發(fā)方向。
一款高效RSV疫苗所必須具備的特質(zhì)，包括強(qiáng)大的佐劑、穩(wěn)定的pre-F蛋白抗原。
都說失敗乃成功之母，就像新冠疫苗研發(fā)如此之快，RSV疫苗也有一定功勞。同為冠狀病毒，某種程度上，RSV疫苗失敗的開發(fā)積累，也為新冠疫苗研發(fā)提供了大量的參考經(jīng)驗(yàn)。
而對(duì)于國內(nèi)疫苗企業(yè)來說，與其在熱門疫苗領(lǐng)域擠破頭顱也難分得一杯羹，在RSV這一高難度疫苗領(lǐng)域蓄力，也不失為另一種不錯(cuò)的選擇。
當(dāng)然，一旦入局，等待它們的將是又一場(chǎng)關(guān)于速度與效果的研發(fā)競(jìng)賽。