界面新聞?dòng)浾?| 楊舒鴻吉
界面新聞?dòng)浾呓諒闹锌圃耗X科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心竺淑佳研究團(tuán)隊(duì)獲悉，自2021年率先發(fā)現(xiàn)新型抗抑郁藥氯胺酮與NMDA受體的作用機(jī)制之后，該團(tuán)隊(duì)正在以此為基礎(chǔ)尋找新一代的抗抑郁分子。
抑郁癥影響了全球3億多人口。傳統(tǒng)的抗抑郁藥多數(shù)作用于單胺能神經(jīng)系統(tǒng)，需要持續(xù)用藥數(shù)周甚至數(shù)月后才能起效，并且對(duì)三分之一的難治性抑郁癥患者沒(méi)有治療效果。
2019年，氯胺酮作為能快速起效的新型抗抑郁藥獲批進(jìn)入臨床。該藥能顯著改善患者的情緒低落，自我評(píng)價(jià)低等負(fù)面癥狀，甚至減弱患者自殺意念，尤其對(duì)難治性抑郁癥有治療效果，是抗抑郁領(lǐng)域近幾十年來(lái)最重要的發(fā)現(xiàn)。
但是，氯胺酮會(huì)造成分離性幻覺(jué)、成癮等副作用，極大地限制了它的臨床應(yīng)用。因此，研發(fā)副作用更小且能快速起效的新型抗抑郁藥，一直是全世界眾多科學(xué)家努力的方向。
2021年，中科院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心竺淑佳研究團(tuán)隊(duì)率先發(fā)現(xiàn)新型抗抑郁藥氯胺酮與NMDA受體的作用機(jī)制，為設(shè)計(jì)更加安全有效的抗抑郁藥物提供了強(qiáng)有力的理論基礎(chǔ)，也為后續(xù)實(shí)現(xiàn)更加個(gè)性化的精準(zhǔn)醫(yī)療帶來(lái)了新的契機(jī)。
目前，該團(tuán)隊(duì)正在與人工智能技術(shù)團(tuán)隊(duì)合作，從千萬(wàn)級(jí)的虛擬分子庫(kù)內(nèi)快速篩選、查找到部分先導(dǎo)分子，并正在進(jìn)行動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)，“希望能夠找到完全不同于氯胺酮的化學(xué)式結(jié)構(gòu)的新型的快速抗抑郁的分子”。
這將為下一代擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)抗抑郁癥藥物的誕生奠定基礎(chǔ)。
竺淑佳團(tuán)隊(duì)研究的對(duì)象，是人類(lèi)大腦中名叫“NMDA受體”的結(jié)構(gòu)。
據(jù)竺淑佳介紹，成年人的大腦是由1000億個(gè)神經(jīng)元組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，每一個(gè)神經(jīng)元上又廣布著1000個(gè)左右的突觸。NMDA受體就位于每個(gè)突觸膜上的傳遞神經(jīng)“信號(hào)”?！八鼈兪怯洃浐蛯W(xué)習(xí)的重要分子開(kāi)關(guān)?！?/p>
因此，NMDA受體功能異常，與一系列神經(jīng)和精神疾病密切相關(guān)，如抑郁癥、精神分裂癥、帕金森病和阿爾茲海默癥等。
長(zhǎng)期以來(lái)，神經(jīng)科學(xué)界都在探索NMDA受體與腦疾病之間的分子關(guān)系。其中，氯胺酮是抗抑郁領(lǐng)域近幾十年來(lái)重要的“明星分子”。
據(jù)中科院腦智卓越中心提供的信息，已有的研究顯示，氯胺酮作為大腦內(nèi)重要的谷氨酸門(mén)控離子通道NMDA受體的阻斷劑，可通過(guò)抑制NMDA受體通道活性，參與到突觸傳遞及突觸可塑性信號(hào)通路的調(diào)控，進(jìn)而恢復(fù)慢性壓力導(dǎo)致的皮層與海馬區(qū)域的突觸損傷。
因此，解析氯胺酮在NMDA受體上的結(jié)合位點(diǎn)，并闡明氯胺酮與NMDA受體之間如何相互作用，對(duì)基于氯胺酮/NMDA受體復(fù)合物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)新型抗抑郁藥的研究具有重要意義。
但是，氯胺酮是NMDA受體的一個(gè)阻斷劑，其結(jié)合點(diǎn)位和作用機(jī)制究竟是什么樣的？
竺淑佳研究組與中科院上海藥物研究所羅成研究組合作，終于突破了這一重大科學(xué)問(wèn)題。2021年7月28日，研究團(tuán)隊(duì)在《自然》期刊在線發(fā)表題為《氯胺酮作用于人源NMDA受體的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)》的研究論文。
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)冷凍電鏡解析了NMDA受體結(jié)合快速抗抑郁藥氯胺酮的三維結(jié)構(gòu)，確定了氯胺酮在NMDA受體上的結(jié)合位點(diǎn)，并進(jìn)一步通過(guò)電生理功能實(shí)驗(yàn)和分子動(dòng)力學(xué)模擬，闡明了氯胺酮與NMDA受體結(jié)合的分子基礎(chǔ)。該研究為靶向NMDA受體設(shè)計(jì)新型抗抑郁藥的研發(fā)提供了重要基礎(chǔ)。
竺淑佳表示，該研究通過(guò)電鏡“看到”并確認(rèn)了氯胺酮在NMDA受體上的結(jié)合位點(diǎn)，并揭示了GluN1-N616的氫鍵作用和GluN2A-L642的疏水作用，在氯胺酮穩(wěn)定結(jié)合在NMDA受體的通道空腔內(nèi)并阻斷通道的過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。研究還進(jìn)一步探討了手性異構(gòu)體R-氯胺酮和S-氯胺酮在結(jié)合和分子機(jī)制上的相同點(diǎn)和差異點(diǎn)。
研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)確認(rèn)了前述結(jié)合位點(diǎn)中的關(guān)鍵氨基酸。這解釋了作為藥物使用的氯胺酮為什么只結(jié)合NMDA受體而非其他蛋白。此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了NMDA受體上多個(gè)其他的活性位點(diǎn)。
隨著前述論文中靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的解析，抗抑郁癥新藥的作用機(jī)制正在被揭開(kāi)。以此為基礎(chǔ)，下一代更高效安全的抗抑郁藥物，或?qū)⒓铀俚?/p>
“希望能夠去真正做一些我們自己國(guó)家具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的、副作用更小的先導(dǎo)化合物，真正把我們基礎(chǔ)科學(xué)上的東西推動(dòng)到臨床和轉(zhuǎn)化。”竺淑佳評(píng)價(jià)團(tuán)隊(duì)最新成果時(shí)表示。
抗抑郁分子領(lǐng)域成果頻出的背后，是中科院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心竺淑佳團(tuán)隊(duì)多年的努力與堅(jiān)持。
80后團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人竺淑佳，2006年獲浙江工業(yè)大學(xué)生物技術(shù)理學(xué)學(xué)士學(xué)位；2009年獲華東師范大學(xué)生理學(xué)碩士學(xué)位；2013年獲法國(guó)巴黎第六大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)博士學(xué)位，博士論文得到法國(guó)教育部最高論文等級(jí)評(píng)定。
2014-2016年，竺淑佳分別在法國(guó)巴黎高師、美國(guó)Vollum研究所從事博士后研究工作。
2016年8月，竺淑佳加入中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所），目前是中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心高級(jí)研究員、博士生導(dǎo)師、研究組組長(zhǎng)。
聚焦并系統(tǒng)揭示神經(jīng)系統(tǒng)谷氨酸受體的分子結(jié)構(gòu)、門(mén)控機(jī)制、藥理學(xué)，與腦功能、腦疾病之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制，她被授予中國(guó)神經(jīng)科學(xué)重大進(jìn)展、上海市青年科技英才、上海市啟明星、中科院上海分院杰出青年科技創(chuàng)新人才、中科院優(yōu)秀導(dǎo)師、上海市科技系統(tǒng)優(yōu)秀黨員、腦智卓越中心優(yōu)秀黨支部書(shū)記等榮譽(yù)。
竺淑佳告訴記者，抑郁癥于她而言，并不是簡(jiǎn)單的一項(xiàng)科學(xué)研究，更多像是一項(xiàng)社會(huì)使命。做科研不是為了發(fā)表論文，而是為了解決科學(xué)問(wèn)題，幫助更多的人。
“一位70歲的老人，總感覺(jué)身體不舒服，但家人帶她做了常規(guī)體檢后，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)異樣，后來(lái)老人在家自殺了。事后種種跡象表明，老人應(yīng)該是受到了重度抑郁的困擾，而家人對(duì)此一無(wú)所知，極其懊悔沒(méi)有帶老人去精神科尋求幫助?！边@件從熟人那里聽(tīng)來(lái)的故事，讓她更加重視自己所從事的研究。
竺淑佳團(tuán)隊(duì)成員宋楠向記者透露，她的口頭禪是“太慢了”。
2021年6月，論文被《自然》接收的那天，大家在辦公室開(kāi)香檳慶祝，竺淑佳卻告訴組員今天是開(kāi)心的一天，但也是難過(guò)的一天，一位好朋友因抑郁癥導(dǎo)致酒精成癮，患了胰腺炎重癥，沒(méi)有搶救過(guò)來(lái)?！拔覀冏龅眠€是太慢了！”