文|氨基觀察
說起全球生物制藥歷史,HER2靶點(diǎn)絕對是繞不開的話題。
作為腫瘤治療進(jìn)入大分子時代的標(biāo)志靶點(diǎn)之一,HER2創(chuàng)造了驚人的財富。
2019年,羅氏三駕馬車曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗的巔峰時期,創(chuàng)造了109億瑞士法郎的驚人收入,占羅氏制藥業(yè)務(wù)總收入的比重達(dá)20%以上。
至今,HER2靶點(diǎn)仍是藥企攻堅的核心靶點(diǎn)。HER2靶點(diǎn)之所以重磅炸彈頻出,核心原因在于兩點(diǎn):大癌種和理想的成藥靶點(diǎn)。
尤其是可成藥靶點(diǎn),可遇不可求。單就這兩點(diǎn)來看,在經(jīng)過多年長跑后,Claudin18.2靶點(diǎn)似乎已經(jīng)有了HER2靶點(diǎn)當(dāng)年的模樣。
01 大癌種+理想的成藥靶點(diǎn)
Claudin18.2靶點(diǎn)也有重磅靶點(diǎn)潛質(zhì)。
首先來看靶點(diǎn)是否理想。
一個靶點(diǎn)要想成為被“導(dǎo)彈”攻擊的對象,需要滿足的條件不少。最基礎(chǔ)的一點(diǎn)就是,容易成藥靶點(diǎn)最好在惡性組織中高表達(dá),而在正常組織中不表達(dá)或盡量低表達(dá),這才能讓“導(dǎo)彈”在轟炸的同時不傷及無辜。
正常情況下,Claudin18.2僅在胃黏膜分化的上皮細(xì)胞表面表達(dá)。但在惡性腫瘤發(fā)生后,緊密連接蛋白遭到破壞,使腫瘤細(xì)胞表面的Claudin18.2表位暴露出來。
更難能可貴的是,表達(dá)Claudin18.2蛋白的癌癥患者即便到了后期轉(zhuǎn)移階段,其他部位的腫瘤細(xì)胞依然會高表達(dá)Claudin18.2蛋白。
這意味著,Claudin18.2蛋白能夠成為被精準(zhǔn)打擊的對象,且潛在副作用安全可控。
去年11月,安斯泰來宣布Claudin18.2抗體IMAB362(zolbetuximab),聯(lián)合化療治療Claudin18.2陽性、HER2陰性的復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性胃癌三期臨床成功,徹底打消了市場關(guān)于該靶點(diǎn)可成藥性的疑慮。
再來看潛在人群。
HER2靶點(diǎn)的核心戰(zhàn)場在乳腺癌,Claudin18.2的主要患者群體則是胃癌。
研究顯示,70%—80%的胃癌患者和60%的胰腺癌患者的腫瘤細(xì)胞中,Claudin18.2表達(dá)呈陽性。也就是說,大部分胃癌和胰腺癌的腫瘤細(xì)胞表面,都能檢測到Claudin18.2蛋白的存在。
雖然胰腺癌是小癌腫,但胃癌是大癌種,發(fā)病率位居全球第五。
就國內(nèi)來說,胃癌的發(fā)病人群要超過乳腺癌。根據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù),胃癌是我國第三大癌種,年新發(fā)病人數(shù)約39.7萬;乳腺癌則是第五大癌種,年發(fā)病人數(shù)約為30.6萬。
綜合來看,Claudin18.2不僅覆蓋胃癌這一大癌種,可成藥性也已被驗(yàn)證。唯一的問題在于,它的抗腫瘤活性如何。
02 胃癌抗腫瘤活性,接近HER2
在如今新藥研發(fā)的戰(zhàn)場上,靶點(diǎn)驗(yàn)證只是第一步,能不能做出更好的效果才是關(guān)鍵。
根據(jù)安斯泰來披露的臨床數(shù)據(jù),Claudin18.2靶點(diǎn)的抗腫瘤活性有些差強(qiáng)人意。今年1月份,安斯泰來在2023年ASCO GI會議上,公布了IMAB362臨床的具體數(shù)據(jù)。
結(jié)果顯示,zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了24.9%。
具體來看,治療組的中位PFS為10.61個月,安慰劑組為8.67個月,延長1.94個月;治療組中位OS為18.23個月,安慰劑組中位OS為15.54個月 ,延長2.69個月。
之所以說差強(qiáng)人意,原因在于對比早期數(shù)據(jù),zolbetuximab出現(xiàn)了一定滑坡。
根據(jù)2期臨床數(shù)據(jù)來看,針對Claudin 18.2表達(dá)比例≥70%的患者,IMAB362+EOX方案(表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱)效果極為顯著:
實(shí)驗(yàn)組的中位無進(jìn)展生存期為9個月,中位總生存期為16.5個月;對照組的中位無進(jìn)展生存期為5.7個月,中位總生存期為8.9個月。
不過,即便如此,關(guān)于Claudin18.2靶點(diǎn)的未來,依然不用過于悲觀。至少,其與HER2靶點(diǎn)在胃癌領(lǐng)域的數(shù)據(jù)接近,甚至有可能更好。
赫賽汀是第一個被批準(zhǔn)用作HER2+轉(zhuǎn)移性胃癌或GEJ癌癥的單克隆抗體療法,其降低的死亡風(fēng)險率為23%,中位總生存期為13.5個月對11.0個月,對比安慰劑組延長了患者2.5個月的生存期。
數(shù)據(jù)顯示,一年隨訪后,化療+赫賽汀組中位總生存期為13.1個月,單獨(dú)化療組為11.7個月。赫賽汀的總生存期有所下滑,zolbetuximab后期隨訪數(shù)據(jù)還是一個未知數(shù)。
至少,當(dāng)前接近HER2靶點(diǎn)在胃癌領(lǐng)域的抗腫瘤活性,已經(jīng)讓Claudin18.2的未來愈發(fā)光明起來。
03 未來屬于實(shí)力選手
Claudin18.2在胃癌領(lǐng)域的潛力,或許是無限的。
核心原因在于,雖然率先撞線,但zolbetuximab存在一定缺陷。一款出色的Claudin18.2單抗需要具備的,是高效的結(jié)合腫瘤細(xì)胞和招募效應(yīng)細(xì)胞的能力。
Zolbetuximab的缺陷正在于,其分子的親合力較弱,導(dǎo)致戰(zhàn)斗力受限。也因此,其只能將自己的“作戰(zhàn)”范圍局限于Claudin18.2高表達(dá)(≥ 75%)患者。
而即便是針對高表達(dá)患者,也不意味著zolbetuximab的治療效果就是上限;并且,針對低表達(dá)患者,其它選手的機(jī)會更大。
在所有實(shí)體瘤中,Claudin18.2高表達(dá)患者僅占33%—37%。而在患者群體規(guī)模最大的胃癌領(lǐng)域,高表達(dá)患者占比更是僅有20%左右。
臨床表現(xiàn)拉胯的FIC,意味著后來者或許能夠相對輕松做成me better,從而擁有更大的機(jī)會。僅在單抗領(lǐng)域,超越者或許已經(jīng)出現(xiàn),創(chuàng)勝集團(tuán)的TST001就在緊緊追趕IMAB362。
得益于更好的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計,TST001的ADCC活性優(yōu)于IMAB362,也具備覆蓋Claudin18.2中表達(dá)患者的可能。
單抗之外,雙抗、ADC、CAR-T療法也在蓄勢待發(fā)。當(dāng)然,哪個技術(shù)路線能夠脫穎而出,還沒有答案。
眼下,不少企業(yè)在廣撒網(wǎng)式布局,最為典型的是信達(dá)生物,圍繞Claudin18.2抗體,其布局了單抗、ADC、CAR-T、CD3雙抗的全面組合。
哪一種技術(shù)路線更優(yōu),誰又能脫穎而出?期待國內(nèi)藥企早日告訴我們答案。